비혈연 기증자 줄기 세포 이식을 받은 소아 환자의 이식편대숙주병(GVHD) 예방을 위한 ATG의 무작위 연구 (ATG FRES)

연구 근거

관련 없는 지원자로부터 조혈모세포이식을 받은 환자가 다음과 같은 증상을 보인다는 여러 보고가 있습니다.

• 급성 GVHD의 발병률 및 중증도 증가;
• 만성 GVHD의 발병률 및 중증도 증가;
• 이식 거부 발생률 증가;
• 이식 관련 사망 위험 증가. 항 흉선 세포 글로불린(ATG)의 사용은 T 림프구의 동종 반응성을 조절하여 이식 후 면역 합병증, 즉 이식 거부 및 GVHD의 위험을 줄이는 것으로 입증되었습니다. 그러나 ATG 사용에 대한 우려가 존재하며 특히 감염성 합병증의 발생률 및 중증도 증가, 악성 재발 위험 증가 및 EBV 관련 PTLD 위험 증가를 언급합니다.

연구 설계 혈액 악성 종양의 영향을 받고 무관한 지원자로부터 HSCT를 받을 자격이 있는 소아 환자는 기증자와의 적합성 정도, 사용된 조혈 줄기 세포의 공급원(BM 대 PB) 및 질병 단계에 따라 계층화됩니다. 좋은 대 나쁜 예후). 특히, 기증자와의 호환성을 기준으로 환자는 2개의 다른 팔에 할당됩니다: 완전히 일치하거나 HLA 유전자좌(즉, A, B, C 및 DrB1) 대 2개의 대립 유전자 불일치 또는 HLA 유전자좌에서 항원 불일치(즉, A, B, C 및 DrB1).

연구에 등록한 환자는 30mg/Kg(-4일, -3일, -2일에 10mg/Kg) 또는 15mg/Kg(2일에 5mg/Kg)의 용량으로 ATG(Fresenius)를 받도록 무작위 배정됩니다. 일 -4, -3 및 -2).

예후가 좋은 환자는 다음과 같이 정의됩니다: ALL in 1st CR; S2 그룹에 속하는 두 번째 CR의 ALL; 1차 CR의 AML, 2차 CR의 AML 및 치료 중단 후 6개월 이상 재발; 두 번째 CR의 NHL; 1st CP의 Ph+ CML; 난치성 혈구 감소증.

불량한 예후 환자는 다음과 같이 정의된다: S3-S4 그룹에 속하는 2차 CR의 ALL; ≥ 3차 CR의 모든 것; 2차 CR의 AML 및 치료 중단 후 6개월 미만 재발; 2차 AML; 세 번째 CR의 NHL; 2nd CP 및 AP의 Ph+ CML; RAEB, RAEB-t, JMML.

기본 끝점

• 급성 이식편대숙주병의 발병률과 중증도에 대한 다양한 ATG 투여량의 영향을 평가하기 위함. 특히 저용량(15mg/Kg)군에서 급성 등급 II-IV GVHD의 발생률이 50%인 반면 고용량(30mg/Kg)군에서는 발생률이 25%로 예상됩니다.

보조 끝점

• 2개의 ATG 용량 아암에서 만성 GVHD의 발생률을 비교하기 위함.
• 2개의 ATG 용량 아암에서 재발률을 비교하기 위함.
• 2개의 ATG 용량 아암에서 TRM을 비교하기 위함.
• 2개의 ATG 용량 부문에서 EFS를 비교하기 위해
• 2 ATG 투약군에서 EBV 재활성화 및 EBV 관련 이식 후 림프증식성 장애의 발생률을 비교하기 위함.
• 2개의 ATG 투약 아암에서 CMV 재활성화의 발생률을 비교하기 위함.
• 2 ATG 투약 아암에서 아데노바이러스 감염의 발생률을 비교하기 위함.
• 2 ATG 투약 아암에서 진균 감염의 발생률을 비교하기 위함.

연구 인구

이 연구에 등록된 환자는 다음에 의해 영향을 받아야 합니다.

• 첫 번째, 두 번째 및 세 번째 CR의 모든 항목;
• 1차 및 2차 CR의 AML;
• 2차 및 3차 CR의 NHL;
• AP뿐만 아니라 1st 및 2nd CP의 Ph+ CML;
• 난치성 혈구감소증, RAEB, RAEB-t, JMML.

포함 기준

• HLA-A, B, C 및 DrB1 유전자좌의 고해상도 분자 유형을 사용하여 선별된 비혈연 기증자, 완벽하게 일치하거나 HLA 유전자좌 중 하나에서 단일 대립유전자 불일치 또는 2개의 대립유전자 불일치 및 HLA 유전자좌에서 항원 불일치;
• 연령은 0세에서 19세 사이로 구성됩니다.
• 최소 2개월의 기대 수명;
• G-CSF 동원 PB 또는 BM 유래 조혈모세포의 이용

제외 기준

• HLA 유전자좌에서 하나 이상의 항원 불일치 또는 2개 이상의 대립 유전자 불일치를 갖는 HLA-A, B, C 및 DrB1 유전자좌의 고해상도 분자 유형화를 사용하여 선별된 비혈연 기증자;
• 이전 동종이계 HSCT;
• 조혈 줄기 세포의 공급원으로서의 제대혈;
• HSCT 전 지난 3개월 동안 토끼 ATG로 이전 치료;
• 토끼 ATG에 대한 알레르기 반응의 병력;
• 서면 동의서 부재.

중지 규칙

• 15 mg/Kg 투여군에 등록된 처음 10명 및 20명의 환자에서 급성 GVHD로 인한 30% 사망률;
• 15mg/Kg 치료군에 등록된 처음 10명 및 20명의 환자 내에서 등급 II-IV 급성 GVHD 발생률 80%;
• 30 mg/Kg 투여군에 등록된 처음 10명 및 20명의 환자 내에서 30% 치명적인 감염(바이러스 및/또는 진균);
• 30mg/Kg 투여군에 등록된 처음 10명 및 20명의 환자 내에서 50% 재발률;
• 30 mg/Kg 투여군에 등록된 처음 10명 및 20명의 환자 내에서 80% CMV 재활성화;
• 30 mg/Kg 투여군에 등록된 처음 10명 및 20명의 환자 내에서 50% EBV 재활성화;
• 30mg/Kg 투여군에 등록된 처음 10명 및 20명의 환자 내에서 30% 아데노바이러스 재활성화.

GVHD 예방 모든 환자는 시클로스포린-A(-2일부터 Cs-A 3mg/kg/일 정맥 주사) 및 단기 메토트렉세이트(MTX, +1, +3, + 6 및 +11) GVHD 예방용.

연구 샘플 환자 무작위화는 Pavia의 조정 연구 센터에서 수행합니다. M. Zecca 박사가 연구를 담당하는 통계학자가 될 것입니다. 환자 등록은 등급 II-IV 급성 GVHD의 누적 발생률 차이를 추정하기 위해 로그 순위 테스트를 기반으로 한 샘플 크기 평가 방법으로 계산되었습니다. 무작위 배정될 최소 환자 수는 유의 수준 0.05, 연구 검정력 0.80을 기준으로 팔당 80명이었습니다. 더 높은 투여량 아암은 25%의 등급 II-IV GVHD 발생률을 보였다. 중간 분석은 처음 10, 20 및 50명의 환자를 모집한 후 수행됩니다.

연구 기간 환자는 약 24개월 후에 등록됩니다. 각 환자는 최소 12개월의 최소 관찰 기간을 가져야 합니다. 따라서 예상 연구 기간은 36개월입니다.