Randomiseret undersøgelse af ATG til forebyggelse af graft versus host sygdom (GVHD) hos pædiatriske patienter givet en ikke-relateret donor-stamcelletransplantation (ATG FRES)

Studierationale

Flere rapporter har dokumenteret, at patienter givet HSCT fra en ikke-beslægtet frivillig har:

• Øget forekomst og sværhedsgrad af akut GVHD;
• Øget forekomst og sværhedsgrad af kronisk GVHD;
• Øget forekomst af transplantatafstødning;
• Øget risiko for transplantationsrelateret død. Anvendelsen af ​​anti-thymocytglobulin (ATG) har vist sig at modulere alloreaktivitet af T-lymfocytter, hvilket reducerer risikoen for post-transplantation immunkomplikationer, nemlig graftafstødning og GVHD. Der eksisterer imidlertid bekymringer omkring brugen af ​​ATG, især med henvisning til en øget forekomst og sværhedsgrad af infektiøse komplikationer, øget risiko for tilbagevendende malignitet og øget risiko for EBV-relateret PTLD.

Undersøgelsens design Pædiatriske patienter, der er ramt af hæmatologiske maligniteter og er berettiget til at gennemgå HSCT fra en ikke-beslægtet frivillig, vil blive stratificeret efter graden af ​​kompatibilitet med deres donor, kilden til anvendte hæmatopoietiske stamceller (BM vs. PB) og sygdomsfasen ( god vs. dårlig prognose). Især vil patienter på basis af kompatibilitet med deres donor blive allokeret til 2 forskellige arme: dem, der er transplanteret fra en ikke-beslægtet donor, enten perfekt matchet eller med en enkelt allelforskel på et af HLA-loci (dvs. A, B, C og DrB1) vs. dem, der er transplanteret fra en ikke-beslægtet donor, enten med 2 allele forskelle eller med en antigen forskel på HLA-loci (dvs. A, B, C og DrB1).

Patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil blive randomiseret til at modtage ATG (Fresenius) i en dosis på enten 30 mg/kg (10 mg/kg på dag -4, -3 og -2) eller 15 mg/kg (5 mg/kg på dag) dag -4, -3 og -2).

Gode ​​prognosepatienter er defineret som følger: ALL i 1. CR; ALLE i 2. CR, der tilhører S2-gruppen; AML i 1. CR, AML i 2. CR og tilbagefald mere end 6 måneder efter ophør af behandlingen; NHL i 2. CR; Ph+ CML i 1. CP; refraktær cytopeni.

Patienter med dårlig prognose defineres som følger: ALL i 2. CR, der tilhører S3-S4-gruppen; ALT i ≥ 3. CR; AML i 2. CR og tilbagefald mindre end 6 måneder efter stop af behandlingen; sekundær AML; NHL i 3. CR; Ph+ CML i 2. CP, såvel som i AP; RAEB, RAEB-t, JMML.

Primære slutpunkter

• At evaluere indflydelsen af ​​forskellige ATG-doser på forekomsten og sværhedsgraden af ​​akut GVHD. Vi forventer især en incidens på 50 % akut grad II-IV GVHD i den lavere dosis (15 mg/Kg) arm, hvorimod vi forventer en incidens på 25 % i den højere dosis (30 mg/Kg) arm.

Sekundære slutpunkter

• At sammenligne forekomsten af ​​kronisk GVHD i de 2 ATG-doseringsarme.
• For at sammenligne tilbagefaldsraten i de 2 ATG-doseringsarme.
• For at sammenligne TRM i de 2 ATG doseringsarme.
• For at sammenligne EFS i de 2 ATG doseringsarme
• At sammenligne forekomsten af ​​EBV-reaktivering og af EBV-relaterede lymfoproliferative lidelser efter transplantation i de 2 ATG-doseringsarme.
• For at sammenligne forekomsten af ​​CMV-reaktivering i de 2 ATG-doseringsarme.
• At sammenligne forekomsten af ​​adenovirusinfektion i de 2 ATG-doseringsarme.
• At sammenligne forekomsten af ​​svampeinfektioner i de 2 ATG-doseringsarme.

Studiepopulation

Patienter indskrevet i denne undersøgelse skal være påvirket af:

• ALLE i 1., 2. og 3. CR;
• AML i 1. og 2. CR;
• NHL i 2. og 3. CR;
• Ph+ CML i 1. og 2. CP, såvel som i AP;
• Refraktær cytopeni, RAEB, RAEB-t, JMML.

Inklusionskriterier

• Ikke-relateret donor udvalgt ved hjælp af højopløsningsmolekylær typebestemmelse af HLA-A-, B-, C- og DrB1-loci, perfekt matchet eller med en enkelt allel-forskel ved et af HLA-loci eller med 2 allel-forskelle og med en antigen-forskel ved HLA-loci;
• Alder omfattet mellem 0 og 19 år;
• Forventet levetid på mindst 2 måneder;
• Anvendelse af G-CSF-mobiliserede PB- eller BM-afledte hæmatopoietiske stamceller

Eksklusionskriterier

• Ubeslægtet donor udvalgt ved hjælp af højopløsningsmolekylær typebestemmelse af HLA-A-, B-, C- og DrB1-loci, med mere end én antigen-forskel eller mere end 2 allel-forskelle ved HLA-loci;
• Tidligere allogen HSCT;
• Navlestrengsblod som kilde til hæmatopoietiske stamceller;
• Tidligere behandling med kanin-ATG inden for de sidste 3 måneder før HSCT;
• Anamnese med allergiske reaktioner på kanin-ATG;
• Fravær af skriftligt informeret samtykke.

Stop regler

• 30 % dødelighed på grund af akut GVHD hos de første 10 og 20 patienter, der blev indskrevet i 15 mg/Kg-armen;
• 80 % forekomst af grad II-IV akut GVHD hos de første 10 og 20 patienter inkluderet i 15 mg/Kg-armen;
• 30 % fatale infektioner (virus og/eller svampe) hos de første 10 og 20 patienter, der blev indskrevet i 30 mg/kg-armen;
• 50 % tilbagefaldsrate inden for de første 10 og 20 patienter indrulleret i 30 mg/kg-armen;
• 80 % CMV-reaktivering inden for de første 10 og 20 patienter inkluderet i 30 mg/kg-armen;
• 50 % EBV-reaktivering inden for de første 10 og 20 patienter indrulleret i 30 mg/kg-armen;
• 30 % adenovirus-reaktivering hos de første 10 og 20 patienter, der blev indskrevet i 30 mg/kg-armen.

GVHD-profylakse Alle patienter vil modtage kombinationen: cyclosporin-A (Cs-A 3 mg/kg/dag intravenøst ​​startende fra dag -2) og korttidsmethotrexat (MTX, 10 mg/m2 på dag +1, +3, + 6 og +11) for GVHD-profylakse.

Studieprøver Patientrandomisering vil blive udført af det koordinerende studiecenter i Pavia; Dr. M. Zecca vil være statistiker ansvarlig for undersøgelsen. Patientindskrivning blev beregnet ved en prøvestørrelsesevalueringsmetode baseret på log-rangtesten for at estimere forskellen i den kumulative forekomst af grad II-IV akut GVHD. Minimumsantallet af patienter, der skulle randomiseres, var 80 pr. arm baseret på et signifikansniveau på 0,05, en undersøgelsesstyrke på 0,80 og hypotese, for børn i den lavere dosisarm en grad II-IV GVHD-incidens på 50 % og for børn i den højere dosisarm en grad II-IV GVHD forekomst på 25%. Interimanalyse vil blive udført efter rekruttering af de første 10, 20 og 50 patienter.

Undersøgelsens varighed Patienter vil blive indskrevet om ca. 24 måneder. Hver patient skal have en minimum observationstid på mindst 12 måneder. Den forventede studievarighed er således 36 måneder.