Estudio aleatorizado de ATG para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en pacientes pediátricos que recibieron un trasplante de células madre de un donante no emparentado (ATG FRES)

Justificación del estudio

Varios informes han documentado que los pacientes que recibieron HSCT de un voluntario no relacionado tienen:

• Mayor incidencia y gravedad de la EICH aguda;
• Mayor incidencia y gravedad de la EICH crónica;
• Mayor incidencia de rechazo del injerto;
• Mayor riesgo de muerte relacionada con el trasplante. Se ha demostrado que el uso de globulina antitimocito (ATG) modula la alorreactividad de los linfocitos T, lo que reduce el riesgo de complicaciones inmunitarias posteriores al trasplante, a saber, el rechazo del injerto y la EICH. Sin embargo, existen preocupaciones sobre el uso de ATG, en particular en referencia a una mayor incidencia y gravedad de complicaciones infecciosas, mayor riesgo de recurrencia de malignidad y mayor riesgo de PTLD relacionado con EBV.

Diseño del estudio Los pacientes pediátricos afectados por neoplasias hematológicas malignas y elegibles para someterse a un TCMH de un voluntario no emparentado serán estratificados según el grado de compatibilidad con su donante, la fuente de células madre hematopoyéticas empleadas (BM vs. PB) y la fase de la enfermedad ( buen vs mal pronóstico). En particular, sobre la base de la compatibilidad con su donante, los pacientes serán asignados a 2 brazos diferentes: los trasplantados de un donante no emparentado perfectamente compatible o con una sola disparidad alélica en uno de los loci HLA (es decir, A, B, C y DrB1) frente a los trasplantados de un donante no emparentado con 2 disparidades alélicas o con una disparidad antigénica en los loci HLA (es decir, A, B, C y DrB1).

Los pacientes inscritos en el estudio serán aleatorizados para recibir ATG (Fresenius) en una dosis de 30 mg/Kg (10 mg/Kg en los días -4, -3 y -2) o 15 mg/Kg (5 mg/Kg en días -4, -3 y -2).

Los pacientes con buen pronóstico se definen de la siguiente manera: LLA en 1. RC; TODOS en 2ª CR pertenecientes al grupo S2; AML en 1.ª RC, AML en 2.ª RC y recaída más de 6 meses después de suspender el tratamiento; LNH en 2da RC; LMC Ph+ en 1. PC; citopenia refractaria.

Los pacientes de mal pronóstico se definen de la siguiente manera: LLA en 2ª RC perteneciente al grupo S3-S4; TODOS en ≥ 3. RC; LMA en 2da RC y recaída menos de 6 meses después de suspender la terapia; LMA secundaria; NHL en 3 CR; Ph+ CML en 2nd CP, así como en AP; RAEB, RAEB-t, JMML.

Puntos finales primarios

• Evaluar la influencia de diferentes dosis de ATG en la incidencia y gravedad de la EICH aguda. En particular, esperamos una incidencia del 50 % de EICH aguda de grado II-IV en el brazo de dosis más baja (15 mg/kg), mientras que esperamos una incidencia del 25 % en el brazo de dosis más alta (30 mg/kg).

Puntos finales secundarios

• Comparar la incidencia de EICH crónica en los 2 brazos de dosificación de ATG.
• Comparar la tasa de recaída en los 2 brazos de dosificación de ATG.
• Comparar TRM en los 2 brazos de dosificación de ATG.
• Para comparar EFS en los 2 brazos de dosificación de ATG
• Comparar la incidencia de reactivación de EBV y de trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante relacionados con EBV en los 2 brazos de dosificación de ATG.
• Comparar la incidencia de reactivación de CMV en los 2 brazos de dosificación de ATG.
• Comparar la incidencia de infección por adenovirus en los 2 brazos de dosificación de ATG.
• Comparar la incidencia de infecciones fúngicas en los 2 brazos de dosificación de ATG.

Población de estudio

Los pacientes inscritos en este estudio deben estar afectados por:

• TODOS en 1°, 2° y 3° CR;
• AML en 1ra y 2da CR;
• NHL en 2° y 3° CR;
• LMC Ph+ en 1.ª y 2.ª PC, así como en AP;
• Citopenia refractaria, RAEB, RAEB-t, JMML.

Criterios de inclusión

• Donante no emparentado seleccionado mediante la tipificación molecular de alta resolución de los loci HLA-A, B, C y DrB1, perfectamente compatibles o con una sola disparidad alélica en uno de los loci HLA o con 2 disparidades alélicas y con una disparidad antigénica en los loci HLA;
• Edad comprendida entre 0 y 19 años;
• Esperanza de vida de al menos 2 meses;
• Uso de células madre hematopoyéticas derivadas de PB o BM movilizadas con G-CSF

Criterio de exclusión

• Donante no emparentado seleccionado mediante la tipificación molecular de alta resolución de los loci HLA-A, B, C y DrB1, con más de una disparidad antigénica o más de 2 disparidades alélicas en los loci HLA;
• HSCT alogénico previo;
• sangre de cordón umbilical como fuente de células madre hematopoyéticas;
• Tratamiento previo con ATG de conejo en los últimos 3 meses antes del TCMH;
• Antecedentes de reacciones alérgicas a ATG de conejo;
• Ausencia de consentimiento informado por escrito.

Reglas de parada

• 30 % de mortalidad por EICH aguda en los primeros 10 y 20 pacientes inscritos en el brazo de 15 mg/kg;
• 80 % de incidencia de EICH aguda de grado II-IV en los primeros 10 y 20 pacientes inscritos en el brazo de 15 mg/kg;
• 30% de infecciones fatales (virus y/u hongos) dentro de los primeros 10 y 20 pacientes inscritos en el brazo de 30 mg/Kg;
• tasa de recaída del 50 % en los primeros 10 y 20 pacientes inscritos en el brazo de 30 mg/kg;
• 80 % de reactivación del CMV en los primeros 10 y 20 pacientes inscritos en el brazo de 30 mg/Kg;
• 50 % de reactivación del EBV en los primeros 10 y 20 pacientes inscritos en el brazo de 30 mg/kg;
• 30% de reactivación de adenovirus en los primeros 10 y 20 pacientes inscritos en el brazo de 30 mg/Kg.

Profilaxis de la EICH Todos los pacientes recibirán la combinación: ciclosporina-A (Cs-A 3 mg/kg/día por vía intravenosa a partir del día -2) y metotrexato a corto plazo (MTX, 10 mg/m2 el día +1, +3, + 6 y +11) para la profilaxis de GVHD.

Muestras del estudio La aleatorización de los pacientes será realizada por el centro coordinador del estudio en Pavía; El Dr. M. Zecca será el estadístico responsable del estudio. El reclutamiento de pacientes se calculó mediante un método de evaluación del tamaño de la muestra basado en la prueba de rango logarítmico para estimar la diferencia en la incidencia acumulada de EICH aguda de grado II-IV. El número mínimo de pacientes a ser aleatorizados fue de 80 por brazo basado en un nivel de significancia de 0,05, un poder de estudio de 0,80 y la hipótesis, para los niños en el brazo de dosis más baja, una incidencia de EICH de grado II-IV del 50 % y para los niños en el brazo de dosis más baja. el brazo de dosis más alta una incidencia de GVHD de grado II-IV del 25%. El análisis intermedio se realizará después del reclutamiento de los primeros 10, 20 y 50 pacientes.

Duración del estudio Los pacientes se inscribirán en aproximadamente 24 meses. Cada paciente debe tener un tiempo mínimo de observación de al menos 12 meses. Por lo tanto, la duración prevista del estudio es de 36 meses.