接受无关供体干细胞移植的儿科患者 ATG 预防移植物抗宿主病 (GVHD) 的随机研究 (ATG FRES)

研究原理

几份报告记录了从无关志愿者那里接受 HSCT 的患者有：

• 急性 GVHD 的发生率和严重程度增加；
• 慢性 GVHD 的发生率和严重程度增加；
• 移植物排斥发生率增加；
• 移植相关死亡的风险增加。 抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 的使用已被证明可以调节 T 淋巴细胞的同种异体反应性，从而降低移植后免疫并发症（即移植物排斥和 GVHD）的风险。 然而，存在对使用 ATG 的担忧，特别是指感染并发症的发生率和严重程度增加、恶性肿瘤复发风险增加以及 EBV 相关 PTLD 风险增加。

研究设计受血液系统恶性肿瘤影响并有资格接受无关志愿者 HSCT 的儿科患者将根据与其供体的相容程度、所用造血干细胞的来源（BM 与 PB）和疾病阶段进行分层（良好与不良预后）。 特别是，根据与供体的相容性，患者将被分配到 2 个不同的组：从无关供体移植的患者要么完全匹配，要么在 HLA 基因座之一（即 A、B、C 和 DrB1) 与从具有 2 个等位基因差异或在 HLA 位点具有抗原差异（即 A、B、C 和 DrB1)。

参加研究的患者将随机接受 ATG（费森尤斯），剂量为 30 mg/Kg（10 mg/Kg，第 -4、-3 和 -2 天）或 15 mg/Kg（5 mg/Kg，第第 -4、-3 和 -2 天）。

预后良好的患者定义如下： ALL 在 1st CR 中；属于 S2 组的 2nd CR 中的 ALL；第一次 CR 的 AML，第二次 CR 的 AML 和停止治疗后超过 6 个月的复发； NHL 在 2nd CR 中；第一次 CP 中的 Ph+ CML；难治性血细胞减少症。

预后不良患者定义如下： 属于S3-S4组的2nd CR的ALL； ALL ≥ 3rd CR；第二次 CR 的 AML 和停止治疗后不到 6 个月复发；继发性 AML； NHL 在 3rd CR 中； 2nd CP 和 AP 中的 Ph+ CML； RAEB，RAEB-t，JMML。

主要终点

• 评估不同ATG 剂量对急性GVHD 发病率和严重程度的影响。 特别是，我们预计较低剂量 (15 mg/Kg) 组的急性 II-IV 级 GVHD 发生率为 50%，而我们预计较高剂量 (30 mg/Kg) 组的发生率为 25%。

次要终点

• 比较 2 个 ATG 剂量组中慢性 GVHD 的发生率。
• 比较 2 个 ATG 剂量组的复发率。
• 比较 2 个 ATG 剂量臂中的 TRM。
• 比较 2 个 ATG 剂量组的 EFS
• 比较 2 个 ATG 剂量组中 EBV 再激活和 EBV 相关的移植后淋巴组织增生性疾病的发生率。
• 比较 2 个 ATG 剂量组中 CMV 再激活的发生率。
• 比较 2 个 ATG 剂量组中腺病毒感染的发生率。
• 比较 2 个 ATG 给药组中真菌感染的发生率。

研究人群

参加本研究的患者必须受到以下因素的影响：

• 全部在第 1、第 2 和第 3 CR 中；
• 第一次和第二次 CR 中的 AML；
• NHL 在第 2 和第 3 CR 中；
• 第一和第二 CP 以及 AP 中的 Ph+ CML；
• 难治性血细胞减少症、RAEB、RAEB-t、JMML。

纳入标准

• 使用 HLA-A、B、C 和 DrB1 基因座的高分辨率分子分型选择的无关供体，完全匹配或在一个 HLA 基因座处具有单个等位基因差异，或具有 2 个等位基因差异且在 HLA 基因座处具有抗原差异；
• 年龄介于 0 至 19 岁之间；
• 至少2个月的预期寿命；
• 使用 G-CSF 动员的 PB 或 BM 衍生的造血干细胞

排除标准

• 使用 HLA-A、B、C 和 DrB1 位点的高分辨率分子分型选择的无关供体，在 HLA 位点有超过 1 个抗原差异或超过 2 个等位基因差异；
• 既往同种异体 HSCT；
• 脐带血作为造血干细胞的来源；
• HSCT 前最后 3 个月曾接受过兔 ATG 治疗；
• 兔 ATG 过敏史；
• 缺乏书面知情同意。

停止规则

• 15 mg/Kg 组的前 10 名和 20 名患者因急性 GVHD 死亡率为 30%；
• 在 15 mg/Kg 组的前 10 名和 20 名患者中，II-IV 级急性 GVHD 的发生率为 80%；
• 在 30 mg/Kg 组中登记的前 10 名和 20 名患者中有 30% 的致命感染（病毒和/或真菌）；
• 30 mg/Kg 组的前 10 名和 20 名患者的复发率为 50%；
• 在 30 mg/Kg 组的前 10 名和 20 名患者中有 80% 的 CMV 再激活；
• 在 30 mg/Kg 组的前 10 名和 20 名患者中有 50% 的 EBV 再激活；
• 在 30 mg/Kg 组中登记的前 10 名和 20 名患者中有 30% 的腺病毒再激活。

GVHD 预防 所有患者将接受组合：环孢菌素-A（从第 -2 天开始静脉注射 Cs-A 3 mg/kg/天）和短期甲氨蝶呤（MTX，第 +1、+3、+ 天 10 mg/m2 6 和 +11) 用于 GVHD 预防。

研究样本 患者随机化将由帕维亚的协调研究中心进行； M. Zecca 博士将担任该研究的统计学家。 通过基于对数秩检验的样本量评估方法计算患者入组，以估计 II-IV 级急性 GVHD 累积发生率的差异。 基于 0.05 的显着性水平、0.80 的研究功效和假设，对于低剂量组的儿童，II-IV 级 GVHD 发生率为 50%，对于较高剂量组的 II-IV 级 GVHD 发生率为 25%。 将在招募前 10、20 和 50 名患者后进行中期分析。

研究持续时间 患者将在大约 24 个月内入组。 每个患者必须有至少 12 个月的最短观察时间。 因此，预期的研究持续时间为 36 个月。