無関係ドナー幹細胞移植を受けた小児患者における移植片対宿主病（GVHD）予防のためのATGのランダム化研究 (ATG FRES)

研究の理論的根拠

血縁関係のないボランティアから HSCT を受けた患者には以下の症状があることがいくつかの報告で文書化されています。

• 急性GVHDの発生率と重症度の増加。
• 慢性GVHDの発生率と重症度の増加。
• 移植片拒絶反応の増加。
• 移植関連死亡のリスクの増加。 抗胸腺細胞グロブリン (ATG) の使用は、T リンパ球の同種反応性を調節し、移植後の免疫合併症、すなわち移植片拒絶および GVHD のリスクを軽減することが実証されています。 しかし、ATGの使用には懸念があり、特に感染性合併症の発生率と重症度の増加、悪性腫瘍再発のリスクの増加、EBV関連PTLDのリスクの増加に言及しています。

研究のデザイン 血液悪性腫瘍に罹患し、血縁関係のないボランティアからの HSCT を受ける資格のある小児患者は、ドナーとの適合性の程度、使用された造血幹細胞の供給源 (BM 対 PB)、および疾患段階に応じて層別化されます。予後が良いか悪いか）。 特に、ドナーとの適合性に基づいて、患者は 2 つの異なるアームに割り当てられます。つまり、血縁関係のないドナーから移植された患者は、HLA 遺伝子座の 1 つで完全に一致するか、単一の対立遺伝子の不一致があります。 A、B、C、およびDrB1）と、2つの対立遺伝子の不一致またはHLA遺伝子座での抗原の不一致を伴う無関係のドナーから移植されたものとの比較（すなわち、 A、B、C、および DrB1)。

研究に登録された患者は、ATG（フレゼニウス）を30 mg/Kg（-4、-3、-2日目には10 mg/Kg）または15 mg/Kg（5 mg/Kg -4、-3、-2 日)。

予後良好な患者は次のように定義されます: 1st CR の ALL; S2 グループに属する 2 番目の CR のすべて。 1回目のCRでAML、2回目のCRでAML、治療中止後6か月以上経過して再発。 2nd CRのNHL。第 1 CP の Ph+ CML。難治性血球減少症。

予後不良患者は次のように定義されます: S3-S4 グループに属する 2nd CR の ALL。 ALL IN ≥ 3 CR; 2回目のCRでAML、治療中止後6か月以内に再発。二次性AML。 3回目のCRのNHL。第 2 CP および AP における Ph+ CML。レイブ、レイブ-t、JMML。

主要エンドポイント

・急性GVHDの発生率と重症度に対する異なるATG投与量の影響を評価する。 特に、低用量 (15 mg/Kg) 群では急性グレード II ～ IV の GVHD の発生率が 50% であると予想されますが、高用量 (30 mg/Kg) 群では 25% の発生率が予想されます。

二次エンドポイント

• 2つのATG投与群における慢性GVHDの発生率を比較するため。
• 2 つの ATG 用量群での再発率を比較します。
• 2 つの ATG 用量アームの TRM を比較します。
• 2 つの ATG 用量アームの EFS を比較するには
• 2つのATG用量群におけるEBV再活性化およびEBV関連移植後リンパ増殖性障害の発生率を比較するため。
• 2 つの ATG 用量アームにおける CMV 再活性化の発生率を比較するため。
• 2 つの ATG 用量アームにおけるアデノウイルス感染の発生率を比較するため。
• 2 つの ATG 用量群における真菌感染症の発生率を比較するため。

調査対象母集団

この研究に登録された患者は、以下の影響を受ける必要があります。

• 1 番目、2 番目、3 番目の CR にすべてあります。
• 1番目と2番目のCRのAML。
• 2回目と3回目のCRでNHL。
• 第 1 CP と第 2 CP、および AP における Ph+ CML。
• 難治性血球減少症、RAEB、RAEB-t、JMML。

包含基準

• HLA-A、B、C、およびDrB1遺伝子座の高分解能分子タイピングを使用して選択された無関係のドナーは、完全に一致するか、HLA遺伝子座の1つで単一の対立遺伝子の不一致があるか、または2つの対立遺伝子の不一致とHLA遺伝子座の抗原の不一致がある。
• 年齢は0歳から19歳まで。
• 余命は少なくとも2か月。
• G-CSF 動員された PB または BM 由来の造血幹細胞の使用

除外基準

• HLA-A、B、C、および DrB1 遺伝子座の高分解能分子タイピングを使用して、HLA 遺伝子座に 1 つ以上の抗原不一致または 2 つ以上の対立遺伝子の不一致がある無関係のドナーを選択。
• 以前の同種HSCT。
• 造血幹細胞の供給源としての臍帯血。
• HSCT前の過去3ヶ月以内にウサギATGによる治療歴がある。
• ウサギATGに対するアレルギー反応の既往；
• 書面によるインフォームドコンセントの不在。

停止ルール

• 15 mg/Kg 群に登録された最初の 10 名および 20 名の患者における急性 GVHD による死亡率は 30%。
• 15 mg/Kg 群に登録された最初の 10 名および 20 名の患者におけるグレード II ～ IV の急性 GVHD の発生率は 80%。
• 30 mg/Kg 群に登録された最初の 10 人および 20 人の患者の 30% が致死的感染症（ウイルスおよび/または真菌）。
• 30 mg/Kg 群に登録された最初の 10 名および 20 名の患者の再発率は 50%。
• 30 mg/Kg 群に登録された最初の 10 人および 20 人の患者内で 80% の CMV 再活性化。
• 30 mg/Kg 群に登録された最初の 10 名および 20 名の患者内で 50% の EBV 再活性化。
• 30 mg/Kg 群に登録された最初の 10 名と 20 名の患者内で 30% のアデノウイルスが再活性化しました。

GVHD 予防 すべての患者は、シクロスポリン A (-2 日目から Cs-A 3 mg/kg/日を静脈内投与) と短期メトトレキサート (MTX、+1、+3、+ 日目に 10 mg/m2) の併用療法を受けます。 6、および +11) GVHD 予防用。

研究サンプル 患者のランダム化は、パヴィアにある調整研究センターによって実行されます。 M. Zecca博士がこの研究を担当する統計学者となります。 患者登録数は、グレード II ～ IV の急性 GVHD の累積発生率の差を推定するために、ログ ランク テストに基づくサンプル サイズ評価方法によって計算されました。 無作為化される患者の最小数は、有意水準 0.05、研究検出力 0.80、および低用量群の小児のグレード II-IV GVHD 発生率 50%、および低用量群の小児の仮説に基づいて、アームあたり 80 名でした。高用量群では、グレード II ～ IV の GVHD 発生率は 25% です。 最初の 10 人、20 人、および 50 人の患者を募集した後に中間分析が実行されます。

研究期間 患者は約 24 か月後に登録されます。 各患者は少なくとも 12 か月の観察期間が必要です。 したがって、予想される研究期間は 36 か月です。