Randomiserad studie av ATG för förebyggande av graft-versus-värdsjukdom (GVHD) hos pediatriska patienter som fått en icke-relaterad donatorstamcellstransplantation (ATG FRES)

Studiemotiv

Flera rapporter har dokumenterat att patienter som fått HSCT från en icke-närstående frivillig har:

• Ökad incidens och svårighetsgrad av akut GVHD;
• Ökad förekomst och svårighetsgrad av kronisk GVHD;
• Ökad förekomst av transplantatavstötning;
• Ökad risk för transplantationsrelaterad död. Användningen av anti-tymocytglobulin (ATG) har visats modulera alloreaktivitet hos T-lymfocyter, vilket minskar risken för immunkomplikationer efter transplantation, nämligen transplantatavstötning och GVHD. Det finns dock oro för användningen av ATG, särskilt med hänvisning till en ökad förekomst och svårighetsgrad av infektionskomplikationer, ökad risk för återfall av malignitet och ökad risk för EBV-relaterad PTLD.

Utformning av studien Pediatriska patienter som drabbats av hematologiska maligniteter och som är berättigade att genomgå HSCT från en icke-närstående frivillig kommer att stratifieras enligt graden av kompatibilitet med sin givare, källan till använda hematopoetiska stamceller (BM vs. PB) och sjukdomsfasen ( god kontra dålig prognos). I synnerhet, på basis av kompatibilitet med sin givare, kommer patienter att tilldelas två olika armar: de som transplanterats från en obesläktad givare, antingen perfekt matchad eller med en enda allelisk skillnad på ett av HLA-ställena (dvs. A, B, C och DrB1) jämfört med de som transplanterats från en obesläktad givare, antingen med 2 alleliska skillnader eller med en antigen olikhet vid HLA-ställena (dvs. A, B, C och DrB1).

Patienter som ingår i studien kommer att randomiseras till att få ATG (Fresenius) i en dos på antingen 30 mg/Kg (10 mg/Kg på dagarna -4, -3 och -2) eller 15 mg/Kg (5 mg/Kg på dagarna -4, -3 och -2) dagar -4, -3 och -2).

Patienter med god prognos definieras enligt följande: ALL i 1:a CR; ALLA i 2:a CR som tillhör S2-gruppen; AML i 1:a CR, AML i 2:a CR och återfall mer än 6 månader efter avslutad behandling; NHL i 2:a CR; Ph+ CML i 1:a CP; refraktär cytopeni.

Patienter med dålig prognos definieras enligt följande: ALL i 2:a CR som tillhör S3-S4-gruppen; ALLA i ≥ 3:e CR; AML i 2:a CR och återfall mindre än 6 månader efter avslutad behandling; sekundär AML; NHL i 3:e CR; Ph+ CML i 2:a CP, såväl som i AP; RAEB, RAEB-t, JMML.

Primära slutpunkter

• Att utvärdera inverkan av olika ATG-doser på incidensen och svårighetsgraden av akut GVHD. I synnerhet förväntar vi oss en incidens på 50 % akut grad II-IV GVHD i den lägre dosarmen (15 mg/kg), medan vi förväntar oss en incidens på 25 % i den högre dosarmen (30 mg/kg).

Sekundära slutpunkter

• För att jämföra förekomsten av kronisk GVHD i de 2 ATG-dosarmarna.
• För att jämföra återfallsfrekvensen i de 2 ATG-dosarmarna.
• För att jämföra TRM i de 2 ATG-dosarmarna.
• För att jämföra EFS i de 2 ATG-dosarmarna
• Att jämföra förekomsten av EBV-reaktivering och EBV-relaterade post-transplantationslymfoproliferativa störningar i de 2 ATG-dosarmarna.
• För att jämföra förekomsten av CMV-reaktivering i de 2 ATG-dosarmarna.
• För att jämföra förekomsten av adenovirusinfektion i de 2 ATG-dosarmarna.
• Att jämföra förekomsten av svampinfektioner i de 2 ATG-dosarmarna.

Studera befolkning

Patienter som ingår i denna studie måste påverkas av:

• ALLA i 1:a, 2:a och 3:a CR;
• AML i 1:a och 2:a CR;
• NHL i 2:a och 3:e CR;
• Ph+ CML i 1:a och 2:a CP, såväl som i AP;
• Refraktär cytopeni, RAEB, RAEB-t, JMML.

Inklusionskriterier

• Icke-relaterad donator selekterad med hjälp av högupplöst molekylär typning av HLA-A-, B-, C- och DrB1-loci, perfekt matchad eller med en enda allelisk disparitet vid ett av HLA-loci eller med 2 alleliska dispariteter och med en antigenisk disparitet vid HLA-loci;
• Ålder mellan 0 och 19 år;
• Förväntad livslängd på minst 2 månader;
• Användning av G-CSF-mobiliserade PB- eller BM-härledda hematopoetiska stamceller

Exklusions kriterier

• Orelaterad donator selekterad med hjälp av högupplöst molekylär typning av HLA-A-, B-, C- och DrB1-loci, med mer än en antigenisk disparitet eller mer än 2 alleliska dispariteter vid HLA-loci;
• Tidigare allogen HSCT;
• Navelsträngsblod som källa till hematopoetiska stamceller;
• Tidigare behandling med kanin-ATG under de senaste 3 månaderna före HSCT;
• Anamnes med allergiska reaktioner mot kanin-ATG;
• Frånvaro av skriftligt informerat samtycke.

Stoppa regler

• 30 % dödlighet på grund av akut GVHD inom de första 10 och 20 patienterna som inkluderades i 15 mg/kg-armen;
• 80 % incidens av grad II-IV akut GVHD hos de första 10 och 20 patienterna som inkluderades i 15 mg/kg-armen;
• 30 % dödliga infektioner (virus och/eller svampar) inom de första 10 och 20 patienterna som inkluderades i 30 mg/kg-armen;
• 50 % återfallsfrekvens inom de första 10 och 20 patienterna som inkluderades i 30 mg/kg-armen;
• 80 % CMV-reaktivering inom de första 10 och 20 patienterna som inkluderades i 30 mg/kg-armen;
• 50 % EBV-reaktivering inom de första 10 och 20 patienterna som inkluderades i 30 mg/kg-armen;
• 30 % adenovirusreaktivering inom de första 10 och 20 patienterna som inkluderades i 30 mg/kg-armen.

GVHD-profylax Alla patienter kommer att få kombinationen: ciklosporin-A (Cs-A 3 mg/kg/dag intravenöst från dag -2) och korttidsmetotrexat (MTX, 10 mg/m2 på dag +1, +3, + 6 och +11) för GVHD-profylax.

Studieprover Patientrandomisering kommer att utföras av det samordnande studiecentret i Pavia; Dr. M. Zecca kommer att vara statistiker som ansvarar för studien. Patientregistrering beräknades med en utvärderingsmetod för provstorlek baserad på log rank test för att uppskatta skillnaden i den kumulativa incidensen av grad II-IV akut GVHD. Det minsta antalet patienter som skulle randomiseras var 80 per arm baserat på en signifikansnivå på 0,05, en studiestyrka på 0,80 och hypotesen, för barn i den lägre dosarmen en grad II-IV GVHD-incidens på 50 % och för barn i den högre dosarmen en grad II-IV GVHD-incidens på 25%. Interimanalys kommer att utföras efter rekrytering av de första 10, 20 och 50 patienterna.

Studiens varaktighet Patienter kommer att registreras om cirka 24 månader. Varje patient måste ha en observationstid på minst 12 månader. Den förväntade studietiden är alltså 36 månader.