Randomisierte Studie zu ATG zur Prävention der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) bei pädiatrischen Patienten mit einer nicht verwandten Spenderstammzelltransplantation (ATG FRES)

Studienbegründung

Mehrere Berichte haben dokumentiert, dass Patienten, denen HSCT von einem unabhängigen Freiwilligen verabreicht wurde, Folgendes aufwiesen:

• Erhöhte Inzidenz und Schwere einer akuten GVHD;
• Erhöhte Inzidenz und Schweregrad chronischer GVHD;
• Erhöhte Häufigkeit von Transplantatabstoßungen;
• Erhöhtes Risiko eines transplantationsbedingten Todes. Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) die Alloreaktivität von T-Lymphozyten moduliert und so das Risiko von Immunkomplikationen nach der Transplantation, nämlich Transplantatabstoßung und GVHD, verringert. Es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der Verwendung von ATG, insbesondere im Hinblick auf eine erhöhte Inzidenz und Schwere infektiöser Komplikationen, ein erhöhtes Risiko eines malignen Wiederauftretens und ein erhöhtes Risiko einer EBV-bedingten PTLD.

Design der Studie Pädiatrische Patienten, die von hämatologischen Malignomen betroffen sind und für eine HSCT von einem nicht verwandten Freiwilligen in Frage kommen, werden nach dem Grad der Kompatibilität mit ihrem Spender, der Quelle der verwendeten hämatopoetischen Stammzellen (BM vs. PB) und der Krankheitsphase geschichtet ( gute vs. schlechte Prognose). Insbesondere werden die Patienten auf der Grundlage der Kompatibilität mit ihrem Spender zwei verschiedenen Armen zugeteilt: Patienten, die von einem nicht verwandten Spender transplantiert wurden und entweder perfekt übereinstimmen oder eine einzige allelische Disparität an einem der HLA-Loci aufweisen (d. h. A, B, C und DrB1) im Vergleich zu denen, die von einem nicht verwandten Spender transplantiert wurden, entweder mit 2 Allel-Disparitäten oder mit einer Antigen-Disparität an den HLA-Loci (d. h. A, B, C und DrB1).

Patienten, die an der Studie teilnehmen, werden randomisiert und erhalten ATG (Fresenius) in einer Dosierung von entweder 30 mg/kg (10 mg/kg an den Tagen -4, -3 und -2) oder 15 mg/kg (5 mg/kg an den Tagen -4, -3 und -2). Tage -4, -3 und -2).

Patienten mit guter Prognose werden wie folgt definiert: ALL im 1. CR; ALLE im 2. CR gehören zur S2-Gruppe; AML im 1. CR, AML im 2. CR und Rückfall mehr als 6 Monate nach Absetzen der Therapie; NHL in der 2. CR; Ph+ CML im 1. CP; refraktäre Zytopenie.

Patienten mit schlechter Prognose werden wie folgt definiert: ALL im 2. CR, die zur S3-S4-Gruppe gehören; ALLE in ≥ 3. CR; AML im 2. CR und Rückfall weniger als 6 Monate nach Absetzen der Therapie; sekundäre AML; NHL in der 3. CR; Ph+ CML im 2. CP, sowie im AP; RAEB, RAEB-t, JMML.

Primäre Endpunkte

• Um den Einfluss unterschiedlicher ATG-Dosierungen auf die Häufigkeit und den Schweregrad einer akuten GVHD zu bewerten. Insbesondere erwarten wir eine Inzidenz von 50 % der akuten GVHD Grad II–IV im Arm mit der niedrigeren Dosierung (15 mg/kg), während wir eine Inzidenz von 25 % im Arm mit der höheren Dosierung (30 mg/kg) erwarten.

Sekundäre Endpunkte

• Vergleich der Inzidenz chronischer GVHD in den beiden ATG-Dosierungsarmen.
• Vergleich der Rückfallrate in den beiden ATG-Dosierungsarmen.
• Vergleich von TRM in den beiden ATG-Dosierungsarmen.
• Vergleich des EFS in den beiden ATG-Dosierungsarmen
• Vergleich der Inzidenz der EBV-Reaktivierung und EBV-bedingter lymphoproliferativer Störungen nach der Transplantation in den beiden ATG-Dosierungsarmen.
• Vergleich der Inzidenz der CMV-Reaktivierung in den beiden ATG-Dosierungsarmen.
• Vergleich der Inzidenz von Adenovirus-Infektionen in den beiden ATG-Dosierungsarmen.
• Vergleich der Inzidenz von Pilzinfektionen in den beiden ATG-Dosierungsarmen.

Studienpopulation

Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen von Folgendem betroffen sein:

• ALLE im 1., 2. und 3. DZ;
• AML im 1. und 2. CR;
• NHL im 2. und 3. CR;
• Ph+ CML im 1. und 2. CP sowie im AP;
• Refraktäre Zytopenie, RAEB, RAEB-t, JMML.

Einschlusskriterien

• Nicht verwandter Spender, ausgewählt mittels hochauflösender molekularer Typisierung von HLA-A-, B-, C- und DrB1-Loci, perfekt übereinstimmend oder mit einer einzigen Alleldisparität an einem der HLA-Loci oder mit 2 Alleldisparitäten und mit einer Antigendisparität an den HLA-Loci;
• Alter zwischen 0 und 19 Jahren;
• Lebenserwartung von mindestens 2 Monaten;
• Verwendung von G-CSF-mobilisierten PB- oder BM-abgeleiteten hämatopoetischen Stammzellen

Ausschlusskriterien

• Nicht verwandter Spender, ausgewählt durch hochauflösende molekulare Typisierung der HLA-A-, B-, C- und DrB1-Loci mit mehr als einer Antigen-Disparität oder mehr als zwei Allel-Disparitäten an den HLA-Loci;
• Vorherige allogene HSCT;
• Nabelschnurblut als Quelle hämatopoetischer Stammzellen;
• Vorherige Behandlung mit Kaninchen-ATG in den letzten 3 Monaten vor der HSCT;
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Kaninchen-ATG;
• Fehlen einer schriftlichen Einverständniserklärung.

Stoppregeln

• 30 % Mortalität aufgrund akuter GVHD bei den ersten 10 und 20 Patienten, die in den 15 mg/kg-Arm aufgenommen wurden;
• 80 % Inzidenz einer akuten GVHD Grad II–IV bei den ersten 10 und 20 Patienten, die in den 15 mg/kg-Arm aufgenommen wurden;
• 30 % tödliche Infektionen (Virus und/oder Pilze) bei den ersten 10 und 20 Patienten im 30 mg/kg-Arm;
• 50 % Rückfallrate bei den ersten 10 und 20 Patienten im 30 mg/kg-Arm;
• 80 % CMV-Reaktivierung bei den ersten 10 und 20 Patienten im 30 mg/kg-Arm;
• 50 % EBV-Reaktivierung bei den ersten 10 und 20 Patienten im 30 mg/kg-Arm;
• 30 % Adenovirus-Reaktivierung bei den ersten 10 und 20 Patienten im 30 mg/kg-Arm.

GVHD-Prophylaxe Alle Patienten erhalten die Kombination: Cyclosporin-A (Cs-A 3 mg/kg/Tag intravenös ab Tag -2) und kurzfristiges Methotrexat (MTX, 10 mg/m2 am Tag +1, +3, +). 6 und +11) zur GVHD-Prophylaxe.

Studienproben Die Patientenrandomisierung wird vom koordinierenden Studienzentrum in Pavia durchgeführt; Dr. M. Zecca wird als Statistiker für die Studie verantwortlich sein. Die Patientenrekrutierung wurde mithilfe einer Methode zur Bewertung der Stichprobengröße basierend auf dem Log-Rank-Test berechnet, um den Unterschied in der kumulativen Inzidenz von akuter GVHD vom Grad II–IV abzuschätzen. Die Mindestanzahl der zu randomisierenden Patienten betrug 80 pro Arm, basierend auf einem Signifikanzniveau von 0,05, einer Studienstärke von 0,80 und der Hypothese, dass für Kinder im Arm mit niedrigerer Dosierung eine GVHD-Inzidenz Grad II–IV von 50 % und für Kinder in … Im Arm mit höherer Dosierung lag die GVHD-Inzidenz Grad II–IV bei 25 %. Nach der Rekrutierung der ersten 10, 20 und 50 Patienten wird eine Zwischenanalyse durchgeführt.

Dauer der Studie Die Patienten werden in etwa 24 Monaten aufgenommen. Jeder Patient muss eine Mindestbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten haben. Somit beträgt die voraussichtliche Studiendauer 36 Monate.