Karboplatina a Etoposid Plus LBH589 pro malobuněčný karcinom plic

Kritéria pro zařazení Poznámka: Subjekty se screeningovými laboratořemi mimo normální institucionální limity (WNL) mohou být povoleny, pokud ošetřující lékař a PI určí, že odchylka od normálních ústavních limitů je malá.

1. Pacienti s rozsáhlým stádiem SCLC, kteří dříve nepodstoupili chemoterapii

   Pouze pro část studie fáze I (a nikoli pro fázi II) jsou povoleni pacienti s progresivním pokročilým nebo metastatickým karcinomem (jakákoli histologie). Tito pacienti musí mít progresi na jedné nebo více standardních terapiích onemocnění nebo mít onemocnění, o kterém je známo, že je nevyléčitelné a špatně reagující na dostupné systémové terapie. Přednost budou mít pacienti s neuroendokrinními nádory, jako jsou:

   1. Karcinoid
   2. Extrapulmonální malobuněčný karcinom
   3. Periferní neuroepiteliom
   4. nádor z Merkelových buněk
   5. Neuroblastom
   6. Velkobuněčná neuroendokrinní rakovina
   7. Esthesioneuroblastom a další neuroendokrinní karcinomy hlavy a krku 1.2 Pouze pro část studie fáze I (a nikoli pro fázi II) je pacientům povolena předchozí chemoterapie s výjimkou etoposidu a LBH589.
2. Měřitelná nemoc (RECIST) (pouze pro část fáze II)
3. Pacienti nemuseli být dříve léčeni HDACi, včetně kyseliny valproové, k léčbě jakéhokoli zdravotního stavu.
4. Stav výkonu ECOG ≤ 2 (viz příloha 4)
5. Věk ≥ 18 let a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy

6. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   • hematologie:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Krevní destičky ≥ 100 000/mm³
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

   • Biochemie:

     • Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů.
     • AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
     • Renální: sérový kreatinin < 2 ULN
     • Celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník WNL
     • Pokud je celkový sérový vápník zvýšený >ULN, potvrďte to pomocí ionizovaného vápníku.
     • Sérový draslík WNl WNL
     • Sérum sodíku WNL
     • Sérový albumin WNL
     • Mohou být zařazeni pacienti s jakoukoli zvýšenou alkalickou fosfatázou v důsledku kostních metastáz
7. Výchozí hodnota MUGA nebo ECHO musí vykazovat LVEF ≥ spodní hranici ústavní normy, jak ji interpretuje kardiolog.
8. TSH a volný T4 v normálních mezích (pacienti mohou být na substituci hormonů štítné žlázy)
9. Krevní tlak z
10. Pacienti se musí plně zotavit z účinků jakékoli předchozí operace nebo radiační terapie. Mezi dokončením extenzivní radiační terapie pro recidivující/metastatické onemocnění a zařazením do studie by mělo uplynout minimálně 3 týdny.
11. Pokud má pacient v anamnéze mozkové metastázy, mozkové léze by měly být léčeny chirurgicky a/nebo ozařováním a měly by být stabilní při opakovaném zobrazení.
12. Bez předchozí malignity v anamnéze, s výjimkou kurativně léčeného spinocelulárního nebo bazálního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku, pokud nenastane 3letý interval bez onemocnění.
13. Pacienti by měli dočasně vysadit určité nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) počínaje 5 dnů před protokolární terapií, jak je popsáno v bodě 6.5.1.
14. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního podání studované léčby a musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce, jedna z nich je bariérová během studie a 3 měsíce po poslední podávání studovaného léku. Sexuálně aktivní muži a jejich partnerky musí před vstupem do studie a po dobu trvání studie souhlasit s používáním uznávané a účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérové ​​metody, abstinence). Perorální antikoncepce je obecně metabolizována CYP3A4. Protože potenciál LBH589 indukovat CYP3A4 není znám, pacientky, které jako metodu antikoncepce používají perorální antikoncepci a jsou sexuálně aktivní, by měly používat jinou účinnou metodu antikoncepce.
15. Všichni pacienti musí dát před registrací do studie podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

1. Předchozí inhibitory HDAC, DAC, HSP90 nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
2. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou LBH589

3. Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících:

   • Screeningové EKG s QTc > 450 ms potvrzené ošetřujícím lékařem zkoušejícím před zařazením do studie
   • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
   • Setrvalá ventrikulární tachykardie v anamnéze
   • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes
   • Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence < 50 tepů za minutu. Vhodné jsou pacienti s kardiostimulátorem a srdeční frekvencí ≥ 50 tepů za minutu.
   • Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris do 6 měsíců od vstupu do studie
   • Městnavé srdeční selhání (NY Heart Association třída III nebo IV)
   • Blok pravého raménka a levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
4. Nekontrolovaná hypertenze. Pacienti s anamnézou hypertenze musí být dobře kontrolováni (≤140/90) na stabilním režimu antihypertenzní terapie.
5. Současné užívání drog s rizikem vyvolání torsades de pointes (viz Příloha 1.-1)
6. Současné užívání inhibitorů CYP3A4 (viz Příloha 1.-2)
7. Pacienti s neřešeným průjmem > CTCAE stupeň 1
8. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního LBH589
9. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy
10. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, jakýkoli hodnocený lék nebo podstoupili větší chirurgický zákrok < 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
11. Současné užívání jakékoli protinádorové terapie nebo radiační terapie.
12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nejsou ochotny používat dvojitou bariérovou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod antikoncepce musí být bariérová metoda. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících). Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního perorálního podání LBH589.
13. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou WOCBP, nepoužívající dvojitou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod musí být kondom
14. Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C; základní testování na HIV a hepatitidu C není vyžadováno
15. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas.
16. Pacienti s periferní neuropatií ≥ CTCAE stupně 2.