Carboplatino y etopósido más LBH589 para el cáncer de pulmón de células pequeñas

Criterios de inclusión Nota: los sujetos con análisis de detección fuera de la definición de límites institucionales normales (WNL) pueden permitirse si el médico tratante y el PI determinan que la desviación de los límites institucionales normales es menor.

1. Pacientes con SCLC en estadio extenso que no han recibido quimioterapia previa

   Solo para la parte de la fase I del estudio (y no para la fase II), se permiten pacientes con cáncer progresivo avanzado o metastásico (cualquier histología). Estos pacientes deben haber progresado con una o más terapias estándar para la enfermedad, o tener una enfermedad que se sabe que es incurable y responde mal a las terapias sistémicas disponibles. Se dará prioridad en pacientes con tumores neuroendocrinos, tales como:

   1. carcinoide
   2. Carcinoma extrapulmonar de células pequeñas
   3. Neuroepitelioma periférico
   4. Tumor de células de Merkel
   5. Neuroblastoma
   6. Cáncer neuroendocrino de células grandes
   7. Estesioneuroblastoma y otros carcinomas neuroendocrinos de cabeza y cuello 1.2 Solo para la parte de la fase I del estudio (y no para la fase II), los pacientes pueden recibir quimioterapia previa, excepto etopósido y LBH589.
2. Enfermedad medible (RECIST) (solo para la parte de la fase II)
3. Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento previo con HDACi, incluido el ácido valproico, para el tratamiento de alguna afección médica.
4. Estado funcional ECOG de ≤ 2 (ver Apéndice 4)
5. Edad ≥ 18 años y capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando

6. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   • Hematología:

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³
     • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   • Bioquímica:

     • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales.
     • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
     • Renal: creatinina sérica < 2 ULN
     • Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado WNL
     • Si el calcio sérico total está elevado > LSN, confirme con calcio ionizado.
     • Potasio sérico WNl WNL
     • WNL de sodio sérico
     • Albúmina sérica WNL
     • Se pueden inscribir pacientes con cualquier fosfatasa alcalina elevada debido a metástasis ósea
7. La MUGA o ECHO inicial debe demostrar una FEVI ≥ el límite inferior de la normalidad institucional según la interpretación del cardiólogo lector.
8. TSH y T4 libre dentro de los límites normales (los pacientes pueden estar en reemplazo de hormona tiroidea)
9. presión arterial de
10. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos de cualquier cirugía o radioterapia previa. Debe transcurrir un período de tiempo mínimo de 3 semanas entre la finalización de la radioterapia extensa para la enfermedad metastásica/recurrente y la inscripción en el estudio.
11. Si el paciente tiene antecedentes de metástasis cerebrales, las lesiones cerebrales deberían haber sido tratadas con cirugía y/o radiación y permanecer estables en las imágenes repetidas.
12. Sin antecedentes de malignidad previa, con la excepción de carcinoma de células escamosas o basal de la piel tratado curativamente o cáncer de cuello uterino in situ, a menos que haya un intervalo libre de enfermedad de 3 años.
13. Los pacientes deben suspender temporalmente ciertos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) comenzando 5 días antes de la terapia del protocolo, como se describe en 6.5.1.
14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos como método de barrera durante el estudio y durante 3 meses después del último. estudio de administración de fármacos. Los hombres sexualmente activos y sus parejas femeninas deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptado y efectivo (métodos hormonales o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. Los anticonceptivos orales generalmente son metabolizados por CYP3A4. Dado que se desconoce el potencial de LBH589 para inducir CYP3A4, las pacientes que utilizan anticonceptivos orales como método anticonceptivo y son sexualmente activas deben utilizar otro método anticonceptivo eficaz.
15. Todos los pacientes deben haber dado su consentimiento informado y firmado antes de registrarse en el estudio.

Criterio de exclusión

1. Inhibidores previos de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico para el tratamiento del cáncer
2. Pacientes que necesitarán ácido valproico por cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días previos al primer tratamiento con LBH589

3. Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

   • ECG de detección con un QTc > 450 mseg confirmado por el investigador médico tratante antes de la inscripción en el estudio
   • Pacientes con síndrome de QT largo congénito
   • Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida
   • Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsades de pointes
   • Bradicardia definida como frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto. Los pacientes con marcapasos y frecuencia cardíaca ≥ 50 latidos por minuto son elegibles.
   • Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (NY Heart Association clase III o IV)
   • Bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
4. Hipertensión no controlada. Los pacientes con antecedentes de hipertensión deben estar bien controlados (≤140/90) con un régimen estable de terapia antihipertensiva.
5. Uso concomitante de fármacos con riesgo de provocar torsades de pointes (Ver Anexo 1.-1)
6. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4 (Ver Apéndice 1.-2)
7. Pacientes con diarrea no resuelta > CTCAE grado 1
8. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LBH589 oral
9. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes
10. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, cualquier fármaco en investigación o que se hayan sometido a una cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
11. Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o radioterapia.
12. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil (WOCBP) que no deseen utilizar un método anticonceptivo de doble barrera durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos anticonceptivos debe ser un método de barrera. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración oral de LBH589.
13. Pacientes varones cuyas parejas sexuales sean WOCBP que no utilicen un método anticonceptivo doble durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos debe ser un condón.
14. Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C; no se requieren pruebas de referencia para el VIH y la hepatitis C
15. Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente.
16. Pacientes con neuropatía periférica ≥ CTCAE grado 2.