Carboplatin og Etoposide Plus LBH589 til småcellet lungekræft

Inklusionskriterier Bemærk: forsøgspersoner med screeningslaboratorier uden for definitionen af ​​de normale institutionelle grænser (WNL) kan tillades, hvis den behandlende læge og PI bestemmer, at afvigelsen fra de normale institutionelle grænser er mindre.

1. Patienter med omfattende SCLC, som ikke har modtaget tidligere kemoterapi

   Kun for fase I-delen af ​​undersøgelsen (og ikke for fase II) er patienter med progressiv fremskreden eller metastatisk cancer (enhver histologi) tilladt. Disse patienter skal have udviklet sig med en eller flere standardterapier for sygdommen eller have en sygdom, som vides at være uhelbredelig og dårligt reagerende på tilgængelige systemiske terapier. Prioritet vil blive givet til patienter med neuroendokrine tumorer, såsom:

   1. Carcinoid
   2. Ekstrapulmonært småcellet karcinom
   3. Perifert neuroepitheliom
   4. Merkel celletumor
   5. Neuroblastom
   6. Storcellet neuroendokrin cancer
   7. Esthesioneuroblastom og andre neuroendokrine karcinomer i hoved og hals 1.2 Kun for fase I-delen af ​​undersøgelsen (og ikke for fase II) må patienter have forudgående kemoterapi med undtagelse af Etoposide og LBH589.
2. Målbar sygdom (RECIST) (kun for fase II del)
3. Patienter har muligvis ikke modtaget tidligere HDACi-behandling, inklusive valproinsyre, til behandling af nogen medicinsk tilstand.
4. ECOG Performance Status på ≤ 2 (se bilag 4)
5. Alder ≥ 18 år og evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres

6. Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

   • Hæmatologi:

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Blodplader ≥ 100.000/mm³
     • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

   • Biokemi:

     • Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser.
     • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
     • Nyre: serum kreatinin < 2 ULN
     • Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium WNL
     • Hvis total serumcalcium er forhøjet >ULN, bekræftes med ioniseret calcium.
     • Serum kalium WNL WNL
     • Serum natrium WNL
     • Serumalbumin WNL
     • Patienter med forhøjet alkalisk fosfatase på grund af knoglemetastaser kan tilmeldes
7. Baseline MUGA eller ECHO skal demonstrere LVEF ≥ den nedre grænse for den institutionelle normal som fortolket af den læsende kardiolog.
8. TSH og fri T4 inden for normale grænser (patienter kan være på thyreoideahormonerstatning)
9. Blodtryk på
10. Patienterne skal være helt restituerede efter virkningerne af enhver tidligere operation eller strålebehandling. Der bør gå mindst 3 uger mellem afslutningen af ​​omfattende strålebehandling for tilbagevendende/metastatisk sygdom og optagelse i undersøgelsen.
11. Hvis patienten har en historie med hjernemetastaser, bør hjernelæsioner have været behandlet med kirurgi og/eller stråling og være stabile ved gentagen billeddannelse.
12. Ingen tidligere malignitet i anamnesen, med undtagelse af kurativt behandlet pladecelle- eller basalcarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, medmindre der er et 3-års sygdomsfrit interval.
13. Patienter bør midlertidigt stoppe visse ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) med start 5 dage før protokolbehandling som beskrevet i 6.5.1.
14. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første indgivelse af undersøgelsesbehandling og skal være villige til at bruge to præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste studere lægemiddeladministration. Seksuelt aktive mænd og deres kvindelige partnere skal acceptere at bruge en accepteret og effektiv præventionsmetode (hormonelle eller barrieremetoder, afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsens varighed. Orale præventionsmidler metaboliseres generelt af CYP3A4. Da potentialet for LBH589 til at inducere CYP3A4 er ukendt, bør patienter, der bruger orale præventionsmidler som præventionsmetode og er seksuelt aktive, anvende en anden effektiv præventionsmetode.
15. Alle patienter skal have givet underskrevet, informeret samtykke forud for registrering på studiet.

Eksklusionskriterier

1. Tidligere HDAC, DAC, HSP90 hæmmere eller valproinsyre til behandling af cancer
2. Patienter, der vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første LBH589-behandling

3. Nedsat hjertefunktion, herunder en af ​​følgende:

   • Screening af EKG med en QTc > 450 msek bekræftet af den behandlende læges investigator før tilmelding til undersøgelsen
   • Patienter med medfødt langt QT-syndrom
   • Anamnese med vedvarende ventrikulær takykardi
   • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes
   • Bradykardi defineret som hjertefrekvens < 50 slag i minuttet. Patienter med pacemaker og hjertefrekvens ≥ 50 slag i minuttet er berettigede.
   • Patienter med et myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter undersøgelsens start
   • Kongestiv hjertesvigt (NY Heart Association klasse III eller IV)
   • Højre grenblok og venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
4. Ukontrolleret hypertension. Patienter med hypertension i anamnesen skal være velkontrollerede (≤140/90) på et stabilt regime med antihypertensiv behandling.
5. Samtidig brug af lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes (Se bilag 1.-1)
6. Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere (se bilag 1.-2)
7. Patienter med uafklaret diarré > CTCAE grad 1
8. Svækkelse af mave-tarm-funktionen (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral LBH589 væsentligt
9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande
10. Patienter, der har modtaget kemoterapi, ethvert forsøgslægemiddel eller gennemgået større operationer < 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
11. Samtidig brug af enhver anti-cancerterapi eller strålebehandling.
12. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er villige til at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode under undersøgelsen og 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En af disse præventionsmetoder skal være en barrieremetode. WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første indgivelse af oral LBH589.
13. Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, der ikke bruger en dobbelt præventionsmetode under undersøgelsen og 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En af disse metoder skal være et kondom
14. Patienter med kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C; baseline test for HIV og hepatitis C er ikke påkrævet
15. Patienter med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give et pålideligt informeret samtykke.
16. Patienter med perifer neuropati ≥ CTCAE grad 2.