Karboplatyna i etopozyd Plus LBH589 na drobnokomórkowego raka płuc

Kryteria włączenia Uwaga: pacjenci z laboratoriami przesiewowymi poza normalnymi granicami instytucji (WNL) mogą zostać dopuszczeni, jeśli lekarz prowadzący i PI uznają, że odchylenie od normalnych granic instytucji jest niewielkie.

1. Pacjenci z rozległym stadium SCLC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii

   Tylko w fazie I części badania (a nie w fazie II) dopuszczeni są pacjenci z postępującym zaawansowanym rakiem lub rakiem z przerzutami (dowolna histologia). Pacjenci ci muszą mieć progresję choroby po jednej lub kilku standardowych terapiach lub cierpią na chorobę, o której wiadomo, że jest nieuleczalna i słabo reaguje na dostępne terapie ogólnoustrojowe. Pierwszeństwo będą mieli pacjenci z guzami neuroendokrynnymi, takimi jak:

   1. Rakowiak
   2. Pozapłucny rak drobnokomórkowy
   3. Obwodowy neuroepitelioma
   4. Guz z komórek Merkla
   5. Nerwiak zarodkowy : neuroblastoma
   6. Rak neuroendokrynny wielkokomórkowy
   7. Esthesioneuroblastoma i inne raki neuroendokrynne głowy i szyi 1.2 Tylko w fazie I części badania (a nie w fazie II) pacjenci mogą mieć wcześniejszą chemioterapię, z wyjątkiem etopozydu i LBH589.
2. Mierzalna choroba (RECIST) (tylko dla części fazy II)
3. Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej terapii HDACi, w tym kwasem walproinowym, w celu leczenia jakiegokolwiek schorzenia.
4. Stan sprawności ECOG ≤ 2 (patrz Załącznik 4)
5. Wiek ≥ 18 lat i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur

6. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   • Hematologia:

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Płytki krwi ≥ 100 000/mm³
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl

   • Biochemia:

     • Bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych.
     • AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN)
     • Nerki: kreatynina w surowicy < 2 GGN
     • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin surowicy) lub wapnia zjonizowanego WNL
     • Jeśli całkowite stężenie wapnia w surowicy jest podwyższone > GGN, potwierdź za pomocą wapnia zjonizowanego.
     • Potas w surowicy WNl WNL
     • Surowica sodowa WNL
     • Albumina surowicy WNL
     • Pacjenci z podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej spowodowaną przerzutami do kości mogą zostać włączeni do badania
7. Wyjściowe badanie MUGA lub ECHO musi wykazywać LVEF ≥ dolnej granicy normy obowiązującej w placówce, zgodnie z interpretacją czytającego kardiologa.
8. TSH i wolna T4 w granicach normy (pacjenci mogą być na hormonalnej terapii zastępczej)
9. Ciśnienie krwi
10. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek wcześniejszej operacji lub radioterapii. Między zakończeniem intensywnej radioterapii choroby nawracającej/przerzutowej a włączeniem do badania powinien upłynąć co najmniej 3 tygodnie.
11. Jeśli u pacjenta występowały w przeszłości przerzuty do mózgu, zmiany w mózgu powinny być leczone chirurgicznie i/lub radioterapią, a powtórne obrazowanie powinno być stabilne.
12. Brak wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka płaskonabłonkowego lub raka podstawnego skóry lub raka szyjki macicy in situ, chyba że istnieje 3-letnia przerwa wolna od choroby.
13. Pacjenci powinni czasowo odstawić niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), rozpoczynając 5 dni przed terapią według protokołu, jak opisano w punkcie 6.5.1.
14. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku i muszą być chętne do stosowania dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą mechaniczną w trakcie badania i przez 3 miesiące po ostatnim uczyć się podawania leków. Aktywni seksualnie mężczyźni i ich partnerki muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowanej i skutecznej metody antykoncepcji (metody hormonalne lub barierowe, abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Doustne środki antykoncepcyjne są na ogół metabolizowane przez CYP3A4. Ponieważ nie jest znana zdolność LBH589 do indukowania CYP3A4, pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne jako metodę antykoncepcji i aktywne seksualnie powinny stosować inną skuteczną metodę antykoncepcji.
15. Wszyscy pacjenci muszą wyrazić podpisaną, świadomą zgodę przed rejestracją do badania.

Kryteria wyłączenia

1. Wcześniejsze HDAC, DAC, inhibitory HSP90 lub kwas walproinowy w leczeniu raka
2. Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym leczeniem LBH589

3. Upośledzona czynność serca, w tym jedno z poniższych:

   • Badanie przesiewowe EKG z odstępem QTc > 450 ms potwierdzonym przez lekarza prowadzącego przed włączeniem do badania
   • Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
   • Historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego
   • Każda historia migotania komór lub torsades de pointes
   • Bradykardia definiowana jako częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę. Kwalifikują się pacjenci z rozrusznikiem serca i częstością akcji serca ≥ 50 uderzeń na minutę.
   • Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dławicą piersiową w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
   • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NY Heart Association)
   • Blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej półkuli (blok dwuwiązkowy)
4. Niekontrolowane nadciśnienie. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie muszą być dobrze kontrolowani (≤140/90) i stosować stabilny schemat leczenia przeciwnadciśnieniowego.
5. Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes (patrz Załącznik 1.-1)
6. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 (patrz Aneks 1.-2)
7. Pacjenci z nieuleczalną biegunką > stopnia 1. wg CTCAE
8. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego LBH589
9. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia
10. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, jakikolwiek badany lek lub przeszli poważną operację < 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
11. Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą stosować metody antykoncepcji podwójnej bariery w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod antykoncepcji musi być metoda mechaniczna. WOCBP definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które miały miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego doustnego podania LBH589.
13. Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP niestosujący podwójnej metody antykoncepcji w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod musi być prezerwatywa
14. Pacjenci ze znanym pozytywnym wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C; podstawowe testy na HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane
15. Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.
16. Pacjenci z neuropatią obwodową ≥ stopnia 2. wg CTCAE.