Carboplatine et étoposide plus LBH589 pour le cancer du poumon à petites cellules

Critères d'inclusion Remarque : les sujets avec des laboratoires de dépistage en dehors de la définition des limites institutionnelles normales (WNL) peuvent être autorisés s'ils sont déterminés par le médecin traitant et le PI que l'écart par rapport aux limites institutionnelles normales est mineur.

1. Patients atteints d'un SCLC de stade étendu qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure

   Pour la partie de phase I de l'étude uniquement (et non pour la phase II), les patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique progressif (toute histologie) sont autorisés. Ces patients doivent avoir progressé sur une ou plusieurs thérapies standard pour la maladie, ou avoir une maladie connue pour être incurable et mal répondre aux thérapies systémiques disponibles. La priorité sera donnée aux patients atteints de tumeurs neuroendocrines, telles que :

   1. Carcinoïde
   2. Carcinome extrapulmonaire à petites cellules
   3. Neuroépithéliome périphérique
   4. Tumeur à cellules de Merkel
   5. Neuroblastome
   6. Cancer neuroendocrinien à grandes cellules
   7. Esthésioneuroblastome et autres carcinomes neuroendocriniens de la tête et du cou 1.2 Pour la partie de phase I de l'étude uniquement (et non pour la phase II), les patients sont autorisés à avoir une chimiothérapie préalable, à l'exception de l'étoposide et du LBH589.
2. Maladie mesurable (RECIST) (pour la partie de phase II uniquement)
3. Les patients peuvent ne pas avoir reçu de thérapie HDACi antérieure, y compris l'acide valproïque, pour le traitement de toute condition médicale.
4. Statut de performance ECOG ≤ 2 (voir annexe 4)
5. Âgé ≥ 18 ans et capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution

6. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   • Hématologie:

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Plaquettes ≥ 100 000/mm³
     • Hémoglobine ≥ 9 g/dL

   • Biochimie:

     • Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales.
     • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (ULN)
     • Rénal : créatinine sérique < 2 LSN
     • Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé WNL
     • Si la calcémie totale est élevée > LSN, confirmer avec du calcium ionisé.
     • Potassium sérique WNl WNL
     • sodium sérique WNL
     • Albumine sérique WNL
     • Les patients présentant une élévation de la phosphatase alcaline en raison de métastases osseuses peuvent être recrutés
7. La MUGA ou l'ECHO de base doit démontrer une FEVG ≥ à la limite inférieure de la normale institutionnelle telle qu'interprétée par le cardiologue de lecture.
8. TSH et T4 libre dans les limites normales (les patients peuvent être sous traitement hormonal thyroïdien)
9. La tension artérielle de
10. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets de toute intervention chirurgicale ou radiothérapie antérieure. Une période minimale de 3 semaines doit s'écouler entre la fin d'une radiothérapie extensive pour une maladie récurrente/métastatique et l'inscription à l'étude.
11. Si le patient a des antécédents de métastases cérébrales, les lésions cérébrales doivent avoir été traitées par chirurgie et/ou radiothérapie et être stables lors d'une imagerie répétée.
12. Aucun antécédent de malignité, à l'exception d'un carcinome épidermoïde ou basal de la peau traité curativement ou d'un cancer in situ du col de l'utérus, sauf s'il existe un intervalle sans maladie de 3 ans.
13. Les patients doivent arrêter temporairement certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à partir de 5 jours avant le protocole de traitement, comme décrit en 6.5.1.
14. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration du traitement à l'étude et doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière étudier l'administration des médicaments. Les hommes sexuellement actifs et leurs partenaires féminines doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptée et efficace (méthodes hormonales ou de barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de l'étude. Les contraceptifs oraux sont généralement métabolisés par le CYP3A4. Étant donné que le potentiel de LBH589 à induire le CYP3A4 est inconnu, les patientes qui utilisent des contraceptifs oraux comme méthode de contraception et qui sont sexuellement actives doivent utiliser une autre méthode contraceptive efficace.
15. Tous les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé et signé avant l'inscription à l'étude.

Critère d'exclusion

1. Antécédents HDAC, DAC, inhibiteurs HSP90 ou acide valproïque pour le traitement du cancer
2. Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement LBH589

3. Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

   • ECG de dépistage avec un QTc> 450 msec confirmé par le médecin investigateur avant l'inscription à l'étude
   • Patients atteints du syndrome du QT long congénital
   • Antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue
   • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsades de pointes
   • Bradycardie définie comme fréquence cardiaque < 50 battements par minute. Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque et d'une fréquence cardiaque ≥ 50 battements par minute sont éligibles.
   • Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
   • Insuffisance cardiaque congestive (NY Heart Association classe III ou IV)
   • Bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
4. Hypertension non contrôlée. Les patients ayant des antécédents d'hypertension doivent être bien contrôlés (≤ 140/90) par un régime stable de traitement antihypertenseur.
5. Usage concomitant de médicaments à risque de torsades de pointes (Voir Annexe 1.-1)
6. Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 (voir annexe 1.-2)
7. Patients avec diarrhée non résolue > CTCAE grade 1
8. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de LBH589 par voie orale
9. Autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes
10. Patients ayant reçu une chimiothérapie, un médicament expérimental ou subi une intervention chirurgicale majeure < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.
11. Utilisation concomitante de toute thérapie anticancéreuse ou radiothérapie.
12. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer (WOCBP) ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception à double barrière pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes de contraception doit être une méthode de barrière. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration de LBH589 par voie orale.
13. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes doit être un préservatif
14. Patients ayant une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C ; le test de base pour le VIH et l'hépatite C n'est pas requis
15. Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable.
16. Patients atteints de neuropathie périphérique ≥ CTCAE grade 2.