Carboplatina e Etoposido Plus LBH589 para Câncer de Pulmão de Pequenas Células

Critérios de inclusão Observação: indivíduos com exames laboratoriais fora da definição dos limites institucionais normais (WNL) podem ser permitidos se determinado pelo médico assistente e pelo PI que o desvio dos limites institucionais normais é menor.

1. Pacientes com estágio extenso de SCLC que não receberam quimioterapia prévia

   Apenas para a parte da fase I do estudo (e não para a fase II), são permitidos pacientes com câncer progressivo avançado ou metastático (qualquer histologia). Esses pacientes devem ter progredido em uma ou mais terapias padrão para a doença, ou ter uma doença conhecida por ser incurável e pouco responsiva às terapias sistêmicas disponíveis. Será dada prioridade em pacientes com tumores neuroendócrinos, tais como:

   1. Carcinóide
   2. Carcinoma extrapulmonar de pequenas células
   3. neuroepitelioma periférico
   4. tumor de células de merkel
   5. Neuroblastoma
   6. Câncer neuroendócrino de grandes células
   7. Estesioneuroblastoma e outros carcinomas neuroendócrinos de cabeça e pescoço 1.2 Apenas para a parte da fase I do estudo (e não para a fase II), os pacientes podem receber quimioterapia prévia, exceto para Etoposide e LBH589.
2. Doença mensurável (RECIST) (apenas para a parte da fase II)
3. Os pacientes podem não ter recebido tratamento anterior com HDACi, incluindo ácido valpróico, para o tratamento de qualquer condição médica.
4. Status de desempenho ECOG de ≤ 2 (consulte o Apêndice 4)
5. Idade ≥ 18 anos e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados

6. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

   • Hematologia:

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   • Bioquímica:

     • Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais.
     • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)
     • Renal: creatinina sérica < 2 LSN
     • Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado WNL
     • Se o cálcio sérico total estiver elevado > LSN, confirme com cálcio ionizado.
     • Potássio sérico WNl WNL
     • Sódio sérico WNL
     • Albumina sérica WNL
     • Pacientes com qualquer fosfatase alcalina elevada devido a metástase óssea podem ser inscritos
7. A MUGA ou ECO basal deve demonstrar LVEF ≥ o limite inferior do normal institucional, conforme interpretado pelo cardiologista responsável pela leitura.
8. TSH e T4 livre dentro dos limites normais (os pacientes podem estar em reposição de hormônio tireoidiano)
9. pressão arterial de
10. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos de qualquer cirurgia ou radioterapia anterior. Um período mínimo de 3 semanas deve decorrer entre a conclusão da radioterapia extensa para doença recorrente/metastática e a inscrição no estudo.
11. Se o paciente tiver histórico de metástases cerebrais, as lesões cerebrais devem ter sido tratadas com cirurgia e/ou radioterapia e devem estar estáveis ​​em exames de imagem repetidos.
12. Sem história de malignidade prévia, com exceção de células escamosas tratadas curativamente ou carcinoma basocelular da pele ou câncer cervical in situ, a menos que haja um intervalo livre de doença de 3 anos.
13. Os pacientes devem interromper temporariamente certos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) começando 5 dias antes da terapia de protocolo, conforme descrito em 6.5.1.
14. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do tratamento do estudo e devem estar dispostas a usar dois métodos de contracepção, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 3 meses após o último estudar administração de medicamentos. Homens sexualmente ativos e suas parceiras devem concordar em usar um método contraceptivo aceito e eficaz (métodos hormonais ou de barreira, abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo. Os contraceptivos orais são geralmente metabolizados pelo CYP3A4. Uma vez que o potencial do LBH589 para induzir o CYP3A4 é desconhecido, as pacientes que usam contraceptivos orais como método contraceptivo e são sexualmente ativas devem usar outro método contraceptivo eficaz.
15. Todos os pacientes devem ter dado consentimento informado e assinado antes do registro no estudo.

Critério de exclusão

1. Inibidores prévios de HDAC, DAC, HSP90 ou ácido valpróico para o tratamento de câncer
2. Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com LBH589

3. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • ECG de triagem com QTc > 450 ms confirmado pelo médico investigador antes da inscrição no estudo
   • Pacientes com síndrome do QT longo congênito
   • História de taquicardia ventricular sustentada
   • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes
   • Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto. Pacientes com marca-passo e frequência cardíaca ≥ 50 batimentos por minuto são elegíveis.
   • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo
   • Insuficiência cardíaca congestiva (NY Heart Association classe III ou IV)
   • Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
4. Hipertensão não controlada. Pacientes com histórico de hipertensão devem estar bem controlados (≤140/90) em regime estável de terapia anti-hipertensiva.
5. Uso concomitante de drogas com risco de causar torsades de pointes (Ver Apêndice 1.-1)
6. Uso concomitante de inibidores do CYP3A4 (consulte o Apêndice 1.-2)
7. Pacientes com diarreia não resolvida > CTCAE grau 1
8. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de LBH589 oral
9. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes
10. Pacientes que receberam quimioterapia, qualquer medicamento experimental ou foram submetidos a cirurgia de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
11. Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia.
12. Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam usar um método contraceptivo de barreira dupla durante o estudo e 3 meses após o final do tratamento. Um desses métodos de contracepção deve ser um método de barreira. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 7 dias após a primeira administração de LBH589 oral.
13. Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP não usando um método duplo de contracepção durante o estudo e 3 meses após o término do tratamento. Um desses métodos deve ser um preservativo
14. Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário
15. Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder um consentimento informado confiável.
16. Pacientes com neuropatia periférica ≥ CTCAE grau 2.