Carboplatin und Etoposid plus LBH589 für kleinzelligen Lungenkrebs

Einschlusskriterien Hinweis: Probanden mit Screening-Laboren außerhalb der Definition der normalen institutionellen Grenzen (WNL) können zugelassen werden, wenn der behandelnde Arzt und der PI feststellen, dass die Abweichung von den normalen institutionellen Grenzen gering ist.

1. Patienten mit ausgedehntem SCLC-Stadium, die keine vorherige Chemotherapie erhalten haben

   Nur für den Phase-I-Teil der Studie (und nicht für Phase II) sind Patienten mit fortschreitendem fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs (beliebige Histologie) zugelassen. Diese Patienten müssen unter einer oder mehreren Standardtherapien für die Krankheit Fortschritte gemacht haben oder eine Krankheit haben, die bekanntermaßen unheilbar ist und auf verfügbare systemische Therapien schlecht anspricht. Priorität haben Patienten mit neuroendokrinen Tumoren wie:

   1. Karzinoid
   2. Extrapulmonales kleinzelliges Karzinom
   3. Peripheres Neuroepitheliom
   4. Merkelzelltumor
   5. Neuroblastom
   6. Großzelliger neuroendokriner Krebs
   7. Ästhesioneuroblastom und andere neuroendokrine Karzinome des Kopfes und Halses 1.2 Nur für den Phase-I-Teil der Studie (und nicht für Phase II) dürfen Patienten mit Ausnahme von Etoposid und LBH589 eine vorherige Chemotherapie erhalten.
2. Messbare Krankheit (RECIST) (nur für Phase-II-Teil)
3. Die Patienten haben möglicherweise keine vorherige HDACi-Therapie, einschließlich Valproinsäure, zur Behandlung einer Erkrankung erhalten.
4. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 (siehe Anhang 4)
5. Alter ≥ 18 Jahre und Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde

6. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   • Hämatologie:

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Thrombozyten ≥ 100.000/mm³
     • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

   • Biochemie:

     • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen.
     • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
     • Nieren: Serumkreatinin < 2 ULN
     • Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium WNL
     • Wenn das Gesamtserumkalzium > ULN erhöht ist, mit ionisiertem Kalzium bestätigen.
     • Serumkalium WNl WNL
     • Serumnatrium WNL
     • Serumalbumin WNL
     • Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase aufgrund von Knochenmetastasen können aufgenommen werden
7. Baseline MUGA oder ECHO muss eine LVEF ≥ der Untergrenze des institutionellen Normalwerts nach Interpretation durch den lesenden Kardiologen aufweisen.
8. TSH und freies T4 innerhalb normaler Grenzen (Patienten können Schilddrüsenhormonersatz erhalten)
9. Blutdruck von
10. Die Patienten müssen sich vollständig von den Auswirkungen einer früheren Operation oder Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Abschluss einer umfassenden Strahlentherapie bei rezidivierender/metastasierter Erkrankung und der Aufnahme in die Studie sollte ein Zeitraum von mindestens 3 Wochen vergehen.
11. Wenn der Patient Hirnmetastasen in der Vorgeschichte hatte, sollten die Hirnläsionen mit einer Operation und/oder Bestrahlung behandelt worden sein und bei wiederholter Bildgebung stabil sein.
12. Keine Vorgeschichte eines Malignoms, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Plattenepithel- oder Basalkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom, es sei denn, es gibt ein 3-jähriges krankheitsfreies Intervall.
13. Die Patienten sollten bestimmte nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) vorübergehend absetzen, beginnend 5 Tage vor der Protokolltherapie, wie in 6.5.1 beschrieben.
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode während der Studie und für 3 Monate danach ist Medikamentengabe studieren. Sexuell aktive Männer und ihre Partnerinnen müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie verpflichten, eine anerkannte und wirksame Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethoden, Abstinenz) anzuwenden. Orale Kontrazeptiva werden im Allgemeinen durch CYP3A4 metabolisiert. Da das Potenzial von LBH589, CYP3A4 zu induzieren, unbekannt ist, sollten Patientinnen, die orale Kontrazeptiva zur Empfängnisverhütung anwenden und sexuell aktiv sind, eine andere wirksame Verhütungsmethode anwenden.
15. Alle Patienten müssen vor der Registrierung für die Studie eine unterschriebene Einverständniserklärung nach Aufklärung abgegeben haben.

Ausschlusskriterien

1. Frühere HDAC-, DAC-, HSP90-Hemmer oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs
2. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten LBH589-Behandlung Valproinsäure für irgendeinen medizinischen Zustand benötigen

3. Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

   • Screening-EKG mit einem QTc > 450 ms, bestätigt durch den behandelnden Prüfarzt vor der Aufnahme in die Studie
   • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
   • Vorgeschichte einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie
   • Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsades de Pointes
   • Bradykardie ist definiert als Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute. Patienten mit einem Herzschrittmacher und einer Herzfrequenz von ≥ 50 Schlägen pro Minute sind geeignet.
   • Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt
   • Herzinsuffizienz (NY Heart Association Klasse III oder IV)
   • Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
4. Unkontrollierter Bluthochdruck. Patienten mit Hypertonie in der Anamnese müssen mit einer stabilen antihypertensiven Therapie gut eingestellt sein (≤140/90).
5. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu verursachen (siehe Anhang 1.-1)
6. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (siehe Anhang 1.-2)
7. Patienten mit ungelöstem Durchfall > CTCAE-Grad 1
8. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem LBH589 erheblich verändern kann
9. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen
10. Patienten, die < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie oder ein Prüfpräparat erhalten oder sich einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
11. Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie oder Strahlentherapie.
12. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht bereit sind, während der Studie und 3 Monate nach Ende der Behandlung eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine dieser Verhütungsmethoden muss eine Barrieremethode sein. WOCBP sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruationen hatten). Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten oralen Verabreichung von LBH589 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
13. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und während der Studie und 3 Monate nach Behandlungsende keine doppelte Verhütungsmethode anwenden. Eine dieser Methoden muss ein Kondom sein
14. Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C; Basistests für HIV und Hepatitis C sind nicht erforderlich
15. Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen.
16. Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ CTCAE-Grad 2.