Carboplatino ed Etoposide Plus LBH589 per carcinoma polmonare a piccole cellule

Criteri di inclusione Nota: i soggetti con laboratori di screening al di fuori della normale definizione dei limiti istituzionali (WNL) possono essere ammessi se il medico curante e il PI determinano che la deviazione dai normali limiti istituzionali è minore.

1. Pazienti con SCLC in stadio esteso che non hanno ricevuto una precedente chemioterapia

   Solo per la parte di fase I dello studio (e non per la fase II), sono ammessi pazienti con cancro progressivo avanzato o metastatico (qualsiasi istologia). Questi pazienti devono essere progrediti con una o più terapie standard per la malattia o avere una malattia nota per essere incurabile e scarsamente responsiva alle terapie sistemiche disponibili. Verrà data priorità ai pazienti con tumori neuroendocrini, come:

   1. Carcinoide
   2. Carcinoma extrapolmonare a piccole cellule
   3. Neuroepitelioma periferico
   4. Tumore a cellule di Merkel
   5. Neuroblastoma
   6. Cancro neuroendocrino a grandi cellule
   7. Estesioneuroblastoma e altri carcinomi neuroendocrini della testa e del collo 1.2 Solo per la parte di fase I dello studio (e non per la fase II), i pazienti possono sottoporsi a chemioterapia precedente ad eccezione di Etoposide e LBH589.
2. Malattia misurabile (RECIST) (solo per la parte di fase II)
3. I pazienti potrebbero non aver ricevuto una precedente terapia con HDACi, compreso l'acido valproico, per il trattamento di qualsiasi condizione medica.
4. ECOG Performance Status di ≤ 2 (vedi Appendice 4)
5. Età ≥ 18 anni e capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita

6. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   • Ematologia:

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³
     • Piastrine ≥ 100.000/mm³
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL

   • Biochimica:

     • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali.
     • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
     • Renale: creatinina sierica < 2 ULN
     • Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato WNL
     • Se il calcio sierico totale è elevato > ULN, confermare con calcio ionizzato.
     • Potassio sierico WNl WNL
     • WNL di sodio sierico
     • Albumina sierica WNL
     • Possono essere arruolati pazienti con fosfatasi alcalina elevata dovuta a metastasi ossee
7. Il basale MUGA o ECHO deve dimostrare LVEF ≥ il limite inferiore del normale istituzionale come interpretato dal cardiologo lettore.
8. TSH e T4 libero entro limiti normali (i pazienti possono essere sottoposti a sostituzione dell'ormone tiroideo)
9. Pressione sanguigna di
10. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti di qualsiasi precedente intervento chirurgico o radioterapia. Deve trascorrere un periodo minimo di 3 settimane tra il completamento della radioterapia estensiva per la malattia ricorrente/metastatica e l'arruolamento nello studio.
11. Se il paziente ha una storia di metastasi cerebrali, le lesioni cerebrali dovrebbero essere state trattate con intervento chirurgico e/o radiazioni ed essere stabili alla ripetizione dell'imaging.
12. Nessuna storia di precedente tumore maligno, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basale della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma cervicale in situ, a meno che non vi sia un intervallo libero da malattia di 3 anni.
13. I pazienti devono interrompere temporaneamente alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a partire da 5 giorni prima della terapia del protocollo, come descritto in 6.5.1.
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio e devono essere disposte a utilizzare due metodi contraccettivi, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultimo somministrazione del farmaco in studio. I maschi sessualmente attivi e le loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettato ed efficace (metodi ormonali o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio. I contraccettivi orali sono generalmente metabolizzati dal CYP3A4. Poiché il potenziale di LBH589 di indurre il CYP3A4 non è noto, i pazienti che utilizzano contraccettivi orali come metodo contraccettivo e sono sessualmente attivi devono utilizzare un altro metodo contraccettivo efficace.
15. Tutti i pazienti devono aver dato il consenso informato firmato prima della registrazione allo studio.

Criteri di esclusione

1. Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
2. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con LBH589

3. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

   • ECG di screening con un QTc > 450 msec confermato dallo sperimentatore medico curante prima dell'arruolamento nello studio
   • Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
   • Storia di tachicardia ventricolare sostenuta
   • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
   • Bradicardia definita come frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto. Sono idonei i pazienti con pacemaker e frequenza cardiaca ≥ 50 battiti al minuto.
   • Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
   • Insufficienza cardiaca congestizia (NY Heart Association classe III o IV)
   • Blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
4. Ipertensione incontrollata. I pazienti con storia di ipertensione devono essere ben controllati (≤140/90) con un regime stabile di terapia antipertensiva.
5. Uso concomitante di droghe con rischio di provocare torsioni di punta (Vedi Appendice 1.-1)
6. Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 (Vedi Appendice 1.-2)
7. Pazienti con diarrea irrisolta > grado CTCAE 1
8. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di LBH orale589
9. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate
10. - Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, qualsiasi farmaco sperimentale o sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
11. Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia.
12. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile (WOCBP) non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi di contraccezione deve essere un metodo di barriera. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione di LBH orale589.
13. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi deve essere un preservativo
14. Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di riferimento per l'HIV e l'epatite C
15. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.
16. Pazienti con neuropatia periferica ≥ CTCAE grado 2.