Profylaxe onemocnění štěpu proti hostiteli při léčbě pacientů s hematologickými malignitami podstupujícími nepříbuznou transplantaci periferních kmenových buněk dárce

Kritéria pro zařazení:

• Věk > 50 let s hematologickými malignitami léčitelnými nepříbuznou transplantací hematopoetických buněk (HCT)
• Věk = < 50 let s hematologickými onemocněními léčitelnými alogenní HCT, kteří jsou díky již existujícímu zdravotnímu stavu nebo předchozí léčbě považováni za vysoce rizikové z hlediska toxicity související s režimem spojené s transplantací ve vysokých dávkách (> 40% riziko mortality související s transplantací [TRM]); toto kritérium může zahrnovat pacienty se skóre indexu komorbidity HCT (CI) >= 1; transplantace by měly být pro tato zařazovací kritéria schváleny hlavními výzkumnými pracovníky spolupracujících center a Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC); všechny děti do 12 let musí být před registrací projednány s hlavním zkoušejícím (PI) FHCRC
• Věk =< 50 let s chronickou lymfocytární leukémií (CLL)
• Věk = < 50 let s hematologickými onemocněními léčitelnými alogenní HCT, kteří odmítají vysokou dávku HCT; transplantace musí být pro tato zařazovací kritéria schválena hlavními zkoušejícími ve spolupracujících centrech a na FHCRC

• Následující onemocnění budou povolena, i když mohou být zváženy i jiné diagnózy, pokud je schválí Konference péče o pacienty (PCC) nebo komise pro hodnocení pacientů zúčastněných institucí a hlavní zkoušející

  • Agresivní non-Hodgkinovy ​​lymfomy (NHL) a další histologie, jako je difuzní velkobuněčný B buněčný NHL: nevhodné pro autologní HCT, nevhodné pro alogenní HCT s vysokou dávkou nebo po selhání autologního HCT
  • NHL z plášťových buněk: může být léčen v první kompletní remisi (CR); (před transplantací je vyžadována diagnostická lumbální punkce [LP])
  • Nízký stupeň NHL: s < 6 měsíců trvání CR mezi cykly konvenční terapie

  • CLL: musí mít buď:

    • Nepodařilo se splnit kritéria pracovní skupiny National Cancer Institute (NCI) pro úplnou nebo částečnou odpověď po léčbě režimem obsahujícím FLU (nebo jiný nukleosidový analog, např. 2-Chlorodeoxyadenosin [2-CDA], pentostatin) nebo dojde k relapsu onemocnění do 12 měsíců po dokončení léčby režimem obsahujícím FLU (nebo jiný nukleosidový analog);
    • Selhání kombinované chemoterapie FLU-cyklofosfamid (CY)-Rituximab (FCR) v kterémkoli časovém bodě; nebo
    • mají cytogenetickou abnormalitu "17p delece"; pacienti měli podstoupit indukční chemoterapii, ale mohli být transplantováni v 1. ČR; nebo
    • Pacienti s diagnózou CLL (nebo malý lymfocytární lymfom) nebo diagnózou CLL, která progreduje do prolymfocytární leukémie (PLL), nebo T-buněčné CLL nebo PLL
  • Hodgkinův lymfom: musel podstoupit a selhal frontovou terapii
  • Mnohočetný myelom: musí podstoupit předchozí chemoterapii; je povolena konsolidace chemoterapie autoštěpem před nemyeloablativní HCT
  • Akutní myeloidní leukémie (AML): musí mít v době transplantace < 5 % blastů v kostní dřeni
  • Akutní lymfocytární leukémie (ALL): musí mít v době transplantace < 5 % blastů v kostní dřeni
  • Chronická myeloidní leukémie (CML): pacienti v 1. chronické fázi (CP1) museli mít selhání nebo nesnášenlivost inhibitorů tyrosinkinázy (TKI); pacienti po CP1 budou přijati, pokud mají v době transplantace < 5 % blastů v kostní dřeni
  • Myelodysplazie (MDS)/myeloproliferativní syndrom (MPS): pacienti musí mít v době transplantace < 5 % blastů v kostní dřeni
  • Waldenstromova makroglobulinémie: musela selhat ve 2 cyklech terapie

• DÁRCE: Povolená shoda FHCRC bude stupně 1,0 až 2,1: Nepříbuzní dárci, kteří jsou perspektivně:

  • Přizpůsobeno pro lidský leukocytární antigen (HLA)-A, B, C, DRB1 a DQB1 typizací s vysokým rozlišením
  • Pro HLA-A, B nebo C bude povolena pouze jediná alelová disparita, jak je definováno typizací s vysokým rozlišením
• DÁRCE: Dárci jsou vyloučeni, pokud je identifikována již existující imunoreaktivita, která by ohrozila přihojení dárcovských hematopoetických buněk; toto určení vychází ze standardní praxe jednotlivé instituce; doporučeným postupem pro pacienty s 10 z 10 shodných úrovní alel HLA (fenotypové) je získání panelového reaktivního screeningu protilátek (PRA) na antigeny třídy I a třídy II u všech pacientů před HCT; pokud PRA vykazuje > 10% aktivitu, pak by měly být získány zkřížené shody s průtokovou cytometrií nebo cytotoxickou cytotoxicitou B a T buněk; dárce by měl být vyloučen, pokud je některý z cytotoxických testů křížové shody pozitivní; u pacientů s neshodou alel HLA třídy I by měla být získána průtoková cytometrie nebo křížové shody cytotoxických B a T buněk bez ohledu na výsledky PRA; pozitivní protidárcovská cytotoxická křížová zkouška je absolutní vyloučení dárce
• DÁRCE: Páry pacienta a dárce homozygotní na neshodné alele ve vektoru pro odmítnutí štěpu jsou považovány za nesoulad dvou alel, tj. pacient je A*0101 a dárce je A*0102 a tento typ neshody není povolen
• DÁRCE: Jako zdroj hematopoetických kmenových buněk (HSC) bude v tomto protokolu povolen pouze filgrastim (G-CSF) mobilizovaný PBSC

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s rychle progresivním NHL středního nebo vysokého stupně
• Pacienti s diagnózou chronické myelomonocytární leukémie (CMML)
• Pacienti s refrakterní anémií s nadbytkem blastů (RAEB), kteří nepodstoupili myelosupresivní chemoterapii, tj. indukční chemoterapii
• Postižení centrálního nervového systému (CNS) s onemocněním odolným vůči intratekální chemoterapii
• Přítomnost cirkulujících leukemických blastů (v periferní krvi) detekovaná standardní patologií u pacientů s AML, ALL nebo CML
• Přítomnost >= 5 % cirkulujících leukemických blastů (v periferní krvi) detekovaných standardní patologií u pacientů s MDS/MPS
• Plodní muži nebo ženy, kteří nejsou ochotni používat antikoncepční techniky během léčby a 12 měsíců po léčbě
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti s aktivními nehematologickými zhoubnými nádory (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže) nebo s nehematologickými zhoubnými nádory (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže), u kterých se neprokázalo žádné onemocnění, ale je u nich více než 20% pravděpodobnost, že budou mít recidiva onemocnění do 5 let; toto vyloučení se nevztahuje na pacienty s nehematologickými malignitami, které nevyžadují terapii
• Plísňové infekce s radiologickou progresí po podávání amfotericinu B nebo aktivního triazolu déle než 1 měsíc
• Srdeční ejekční frakce < 35 % (nebo, není-li možné získat ejekční frakci, zkrácení frakce < 26 %); ejekční frakce je vyžadována, pokud je věk > 50 let nebo je v anamnéze antracyklinová expozice nebo v anamnéze srdeční onemocnění; pacienti s frakcí zkrácení < 26 % mohou být zařazeni, pokud to schválí kardiolog
• Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) < 40 %, celková kapacita plic (TLC) < 40 %, objem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1) < 40 % a/nebo příjem doplňkového kontinuálního kyslíku
• FHCRC PI studie musí schválit zařazení všech pacientů s plicními noduly
• U pacientů s klinickým nebo laboratorním průkazem jaterního onemocnění by byla hodnocena příčina onemocnění jater, jeho klinická závažnost z hlediska jaterních funkcí a stupeň portální hypertenze; pacienti budou vyloučeni, pokud se zjistí, že mají fulminantní jaterní selhání, cirhózu jater s prokázanou portální hypertenzí, alkoholickou hepatitidu, jícnové varixy, anamnézu krvácení z jícnových varixů, jaterní encefalopatii, neopravitelnou syntetickou jaterní dysfunkci prokázanou prodloužením protrombinu ascites související s portální hypertenzí, přemosťující fibrózou, bakteriálním nebo plísňovým jaterním abscesem, obstrukcí žlučových cest, chronickou virovou hepatitidou s celkovým sérovým bilirubinem > 3 mg/dl nebo symptomatickým onemocněním žlučových cest
• Karnofsky skóre < 60 nebo Lansky skóre < 50
• Pacient má špatně kontrolovanou hypertenzi a užívá více antihypertenziv
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní bakteriální nebo plísňové infekce nereagující na lékařskou terapii
• Všichni pacienti, kteří dostávají antifungální terapii vorikonazol, posakonazol nebo flukonazol a kteří jsou poté randomizováni do ARM 2, musí mít snížený sirolimus podle pokynů pro standardní praxi antifungální terapie
• Přidání cytotoxických látek pro „cytoredukci“ s výjimkou inhibitorů tyrosinkinázy (jako je imatinib), cytokinové terapie, hydroxyurey, nízké dávky cytarabinu, chlorambucilu nebo Rituxanu nebude povoleno do tří týdnů od zahájení kondicionování
• DÁRCE: Dárce (nebo centra), který bude výhradně darovat dřeň
• DÁRCE: Dárci, kteří jsou HIV pozitivní a/nebo mají zdravotní stavy, které by vedly ke zvýšenému riziku mobilizace G-CSF a odběru PBSC