Профилактика болезни «трансплантат против хозяина» при лечении пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, перенесших трансплантацию стволовых клеток периферической крови от неродственного донора

Критерии включения:

• Возраст > 50 лет с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые можно лечить с помощью неродственной трансплантации гемопоэтических клеток (HCT)
• Возраст = < 50 лет с гематологическими заболеваниями, поддающимися лечению с помощью аллогенной HCT, которые из-за ранее существовавших заболеваний или предшествующей терапии считаются подверженными высокому риску токсичности, связанной с режимом, связанной с трансплантацией высокой дозы (> 40% риск смертности, связанной с трансплантацией). [ТРМ]); этот критерий может включать пациентов с показателем HCT-индекса сопутствующих заболеваний (CI) >= 1; трансплантаты должны быть одобрены для этих критериев включения главными исследователями в сотрудничающих центрах и в Центре исследования рака Фреда Хатчинсона (FHCRC); все дети младше 12 лет должны быть согласованы с главным исследователем FHCRC (PI) до регистрации
• Возраст = < 50 лет с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)
• Возраст = < 50 лет с гематологическими заболеваниями, поддающимися лечению аллогенной ТГСК, которые отказываются от высокодозной ТГСК; трансплантаты должны быть одобрены для этих критериев включения главными исследователями в сотрудничающих центрах и в FHCRC.

• Следующие заболевания будут разрешены, хотя другие диагнозы могут быть рассмотрены, если они одобрены Конференцией по уходу за пациентами (PCC) или комитетами по рассмотрению пациентов участвующих учреждений и главными исследователями.

  • Агрессивные неходжкинские лимфомы (НХЛ) и другие гистологические изменения, такие как диффузная крупноклеточная В-клеточная НХЛ: не подходит для аутологичной ТГСК, не подходит для аллогенной ТГСК с высокими дозами или после неудачной аутологичной ТГСК
  • НХЛ из мантийных клеток: можно лечить в первой полной ремиссии (ПР); (необходима диагностическая люмбальная пункция [LP] перед трансплантацией)
  • Низкодифференцированная НХЛ: с продолжительностью CR < 6 месяцев между курсами традиционной терапии.

  • CLL: должен иметь либо:

    • Несоответствие критериям рабочей группы Национального института рака (NCI) для полного или частичного ответа после терапии по схеме, содержащей FLU (или другой аналог нуклеозида, например 2-хлордеоксиаденозин [2-CDA], пентостатин) или рецидив заболевания в течение 12 месяцев после завершения терапии по схеме, содержащей FLU (или другой аналог нуклеозида);
    • Неудачная комбинированная химиотерапия FLU-циклофосфамид (CY)-ритуксимаб (FCR) в любой момент времени; или
    • Имеют цитогенетическую аномалию «делеция 17p»; пациенты должны были получить индукционную химиотерапию, но могли быть трансплантированы в 1-й CR; или
    • Пациенты с диагнозом ХЛЛ (или мелколимфоцитарной лимфомой) или диагнозом ХЛЛ, прогрессирующим до пролимфоцитарного лейкоза (ПЛЛ), или Т-клеточным ХЛЛ или ПЛЛ
  • Лимфома Ходжкина: должна была быть проведена передовая терапия, но она не удалась
  • Множественная миелома: должны пройти предшествующую химиотерапию; допускается консолидация химиотерапии путем аутотрансплантации перед немиелоаблативной ТГСК
  • Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): должно быть < 5% бластов костного мозга на момент трансплантации
  • Острый лимфолейкоз (ALL): должно быть < 5% бластов костного мозга на момент трансплантации
  • Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): пациенты в 1-й хронической фазе (ХП1) должны иметь неэффективность или непереносимость ингибиторов тирозинкиназы (ИТК); пациенты после CP1 будут приняты, если у них < 5% бластов костного мозга на момент трансплантации
  • Миелодисплазия (МДС)/миелопролиферативный синдром (МПС): у пациентов должно быть < 5% бластов костного мозга на момент трансплантации
  • Макроглобулинемия Вальденстрема: 2 курса терапии, должно быть, не увенчались успехом

• ДОНОР: Сопоставление FHCRC разрешено для категорий от 1.0 до 2.1: Неродственные доноры, которые потенциально:

  • Соответствует человеческому лейкоцитарному антигену (HLA)-A, B, C, DRB1 и DQB1 путем типирования с высоким разрешением
  • Допускается несоответствие только одного аллеля для HLA-A, B или C, как определено типированием с высоким разрешением.
• ДОНОР: Доноры исключаются при выявлении ранее существовавшей иммунореактивности, которая может поставить под угрозу приживление донорских гемопоэтических клеток; это определение основано на стандартной практике отдельного учреждения; рекомендуемая процедура для пациентов с 10 из 10 совпадений уровня аллелей HLA (фенотип) заключается в проведении скрининга панельных реактивных антител (PRA) к антигенам класса I и класса II для всех пациентов до HCT; если активность PRA > 10 %, то следует получить перекрестные анализы цитотоксического действия на проточную цитометрию или цитотоксические В- и Т-клетки; донор должен быть исключен, если какой-либо из анализов цитотоксического перекрестного соответствия положительный; для пациентов с несоответствием аллеля HLA класса I, независимо от результатов PRA, должны быть получены проточные цитометрические или В- и Т-клеточные цитотоксические перекрестные совпадения; положительная перекрестная совместимость с антидонорскими цитотоксическими препаратами является абсолютным исключением донора.
• ДОНОР: Пары пациента и донора, гомозиготные по несовпадающему аллелю в векторе отторжения трансплантата, считаются двухаллельным несовпадением, т. е. пациент A*0101, а донор A*0102, и этот тип несовпадения не допускается.
• ДОНОР: В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в этом протоколе разрешено использовать только филграстим (Г-КСФ), мобилизованные только PBSC.

Критерий исключения:

• Пациенты с быстропрогрессирующей НХЛ средней или высокой степени злокачественности.
• Пациенты с диагнозом хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)
• Пациенты с рефрактерной анемией с избытком бластов (RAEB), которые не получали миелосупрессивную химиотерапию, т.е. индукционную химиотерапию
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при заболевании, рефрактерном к интратекальной химиотерапии
• Наличие циркулирующих лейкозных бластов (в периферической крови), выявляемых при стандартной патологии для больных ОМЛ, ОЛЛ или ХМЛ
• Наличие >= 5% циркулирующих лейкозных бластов (в периферической крови), выявляемых при стандартной патологии у пациентов с МДС/МПС
• Фертильные мужчины или женщины, не желающие использовать методы контрацепции во время и в течение 12 месяцев после лечения
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с активными негематологическими злокачественными новообразованиями (за исключением немеланомного рака кожи) или пациенты с негематологическими злокачественными новообразованиями (за исключением немеланомного рака кожи), у которых не было признаков заболевания, но у которых вероятность наличия заболевания превышает 20%. рецидив заболевания в течение 5 лет; это исключение не распространяется на пациентов с негематологическими злокачественными новообразованиями, не требующими лечения.
• Грибковые инфекции с радиологическим прогрессированием после приема амфотерицина В или активного триазола более 1 месяца
• фракция сердечного выброса < 35% (или, если невозможно получить фракцию выброса, фракция укорочения < 26%); фракция выброса требуется, если возраст > 50 лет или имеется история воздействия антрациклина или история болезни сердца; пациенты с фракцией укорочения < 26% могут быть включены в исследование с одобрения кардиолога
• Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) < 40 %, общая емкость легких (TLC) < 40 %, объем форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) < 40 % и/или получение дополнительного непрерывного кислорода
• ИП FHCRC исследования должен одобрить зачисление всех пациентов с легочными узлами.
• Пациенты с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени будут оцениваться на предмет причины заболевания печени, его клинической тяжести с точки зрения функции печени и степени портальной гипертензии; пациенты будут исключены, если у них будет обнаружена фульминантная печеночная недостаточность, цирроз печени с признаками портальной гипертензии, алкогольный гепатит, варикозное расширение вен пищевода, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе, печеночная энцефалопатия, некоррегируемая синтетическая дисфункция печени, проявляющаяся удлинением протромбинового время, асцит, связанный с портальной гипертензией, мостовидный фиброз, бактериальный или грибковый абсцесс печени, обструкция желчевыводящих путей, хронический вирусный гепатит с общим билирубином в сыворотке > 3 мг/дл или симптоматическое заболевание желчевыводящих путей
• Оценка Карновски < 60 или оценка Лански < 50
• Пациент имеет плохо контролируемую гипертензию и принимает несколько антигипертензивных препаратов.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительные пациенты
• Активные бактериальные или грибковые инфекции, не поддающиеся медикаментозной терапии
• Всем пациентам, получающим противогрибковую терапию вориконазолом, посаконазолом или флуконазолом, которые затем рандомизируются в группу ARM 2, необходимо снизить дозу сиролимуса в соответствии со Стандартными рекомендациями по противогрибковой терапии.
• Добавление цитотоксических агентов для «циторедукции», за исключением ингибиторов тирозинкиназы (таких как иматиниб), цитокиновой терапии, гидроксимочевины, цитарабина в низких дозах, хлорамбуцила или ритуксана, не допускается в течение трех недель после начала кондиционирования.
• ДОНОР: Донор (или центры), который будет исключительно донором костного мозга
• ДОНОР: ВИЧ-положительные доноры и/или имеющие заболевания, которые могут привести к повышенному риску мобилизации Г-КСФ и сбора СКПК.