Profilaxia da Doença do Enxerto versus Hospedeiro no Tratamento de Pacientes com Malignidades Hematológicas Submetidos a Transplante de Células Tronco de Sangue Periférico de Doador Não Relacionado

Critério de inclusão:

• Idade > 50 anos com malignidades hematológicas tratáveis ​​por transplante de células hematopoiéticas (HCT) não relacionadas
• Idade = < 50 anos de idade com doenças hematológicas tratáveis ​​por HCT alogênico que, por meio de condições médicas pré-existentes ou terapia anterior, são considerados de alto risco para toxicidade relacionada ao regime associado a um transplante de alta dose (> 40% de risco de mortalidade relacionada ao transplante [TRM]); este critério pode incluir pacientes com pontuação do índice de comorbidade (IC) HCT >= 1; os transplantes devem ser aprovados para esses critérios de inclusão pelos pesquisadores principais dos centros colaboradores e do Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC); todas as crianças < 12 anos devem ser discutidas com o investigador principal (PI) do FHCRC antes do registro
• Idade = < 50 anos de idade com leucemia linfocítica crônica (LLC)
• Idade =< 50 anos com doenças hematológicas tratáveis ​​por TCH alogênico que recusam TCH em altas doses; os transplantes devem ser aprovados para esses critérios de inclusão pelos investigadores principais nos centros colaboradores e no FHCRC

• As seguintes doenças serão permitidas, embora outros diagnósticos possam ser considerados se aprovados pela Patient Care Conference (PCC) ou pelos comitês de revisão de pacientes das instituições participantes e pelos investigadores principais

  • Linfomas não-Hodgkin (LNH) agressivos e outras histologias, como LNH difuso de grandes células B: não elegível para TCH autólogo, não elegível para TCH alogênico de alta dose ou após falha de TCH autólogo
  • LNH de células do manto: pode ser tratado na primeira remissão completa (CR); (punção lombar diagnóstica [LP] necessária antes do transplante)
  • LNH de baixo grau: com < 6 meses de duração de RC entre os cursos de terapia convencional

  • LLC: deve ter:

    • Falha em atender aos critérios do Grupo de Trabalho do National Cancer Institute (NCI) para resposta completa ou parcial após terapia com um regime contendo FLU (ou outro análogo de nucleosídeo, por exemplo, 2-Clorodesoxiadenosina [2-CDA], pentostatina) ou recidiva da doença dentro de 12 meses após a conclusão da terapia com um regime contendo FLU (ou outro análogo de nucleosídeo);
    • Falhou a quimioterapia de combinação FLU-ciclofosfamida (CY)-Rituximab (FCR) em qualquer momento; ou
    • Ter anormalidade citogenética de "deleção 17p"; os pacientes deveriam ter recebido quimioterapia de indução, mas poderiam ser transplantados na 1ª CR; ou
    • Pacientes com diagnóstico de LLC (ou linfoma linfocítico pequeno) ou diagnóstico de LLC que progride para leucemia prolinfocítica (PLL), ou LLC de células T ou PLL
  • Linfoma de Hodgkin: deve ter recebido e falhado a terapia de linha de frente
  • Mieloma múltiplo: deve ter recebido quimioterapia prévia; a consolidação da quimioterapia por autoenxerto antes do TCH não mieloablativo é permitida
  • Leucemia mielóide aguda (LMA): deve ter < 5% de blastos na medula no momento do transplante
  • Leucemia linfocítica aguda (LLA): deve ter < 5% de blastos na medula no momento do transplante
  • Leucemia mielóide crônica (LMC): pacientes na 1ª fase crônica (CP1) devem ter falhado ou ser intolerantes aos inibidores de tirosina-quinase (TKI); pacientes além de CP1 serão aceitos se tiverem < 5% de blastos na medula no momento do transplante
  • Mielodisplasia (MDS)/síndrome mieloproliferativa (MPS): os pacientes devem ter < 5% de blastos na medula no momento do transplante
  • Macroglobulinemia de Waldenstrom: deve ter falhado em 2 cursos de terapia

• DOADOR: A correspondência FHCRC permitida será de graus 1.0 a 2.1: Doadores não aparentados que são prospectivamente:

  • Comparado para antígeno leucocitário humano (HLA)-A, B, C, DRB1 e DQB1 por tipagem de alta resolução
  • Apenas uma única disparidade de alelo será permitida para HLA-A, B ou C, conforme definido pela digitação de alta resolução
• DOADOR: Os doadores são excluídos quando é identificada imunorreatividade preexistente que prejudicaria o enxerto de células hematopoiéticas do doador; esta determinação é baseada na prática padrão da instituição individual; o procedimento recomendado para pacientes com 10 de 10 níveis de alelos HLA (fenotípicos) compatível é obter uma triagem de painel de anticorpos reativos (PRA) para antígenos de classe I e classe II para todos os pacientes antes do HCT; se o PRA mostrar > 10% de atividade, então devem ser obtidas correspondências cruzadas citométricas de fluxo ou citotóxicas de células B e T; o doador deve ser excluído se qualquer um dos ensaios citotóxicos de compatibilidade cruzada for positivo; para aqueles pacientes com uma incompatibilidade de alelos HLA classe I, citometria de fluxo ou correspondências cruzadas citotóxicas de células B e T devem ser obtidas independentemente dos resultados de PRA; uma prova cruzada citotóxica anti-doador positiva é uma exclusão absoluta do doador
• DOADOR: Pares de paciente e doador homozigotos em um alelo incompatível no vetor de rejeição do enxerto são considerados incompatibilidade de dois alelos, ou seja, o paciente é A*0101 e o doador é A*0102, e esse tipo de incompatibilidade não é permitido
• DOADOR: Somente PBSC mobilizada com filgrastim (G-CSF) será permitida como fonte de células-tronco hematopoiéticas (HSC) neste protocolo

Critério de exclusão:

• Pacientes com LNH de grau intermediário ou alto rapidamente progressivo
• Pacientes com diagnóstico de leucemia mielomonocítica crônica (LMMC)
• Pacientes com anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) que não receberam quimioterapia mielossupressora, ou seja, quimioterapia de indução
• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) com doença refratária à quimioterapia intratecal
• Presença de blastos leucêmicos circulantes (no sangue periférico) detectados por patologia padrão para pacientes com LMA, LLA ou LMC
• Presença de >= 5% de blastos leucêmicos circulantes (no sangue periférico) detectado por patologia padrão para pacientes com SMD/MPS
• Homens ou mulheres férteis que não desejam usar técnicas contraceptivas durante e por 12 meses após o tratamento
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Pacientes com malignidades não hematológicas ativas (exceto câncer de pele não melanoma) ou com malignidades não hematológicas (exceto câncer de pele não melanoma) que foram tratados sem evidência de doença, mas têm mais de 20% de chance de ter recorrência da doença em 5 anos; esta exclusão não se aplica a pacientes com malignidades não hematológicas que não requerem terapia
• Infecções fúngicas com progressão radiológica após o uso de anfotericina B ou triazol ativo por mais de 1 mês
• Fração de ejeção cardíaca < 35% (ou, se não for possível obter fração de ejeção, fração de encurtamento < 26%); a fração de ejeção é necessária se a idade for > 50 anos ou se houver história de exposição à antraciclina ou história de doença cardíaca; pacientes com fração de encurtamento < 26% podem ser inscritos se aprovados por um cardiologista
• Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) < 40%, capacidade pulmonar total (CPT) < 40%, volume expiratório forçado em um segundo (FEV1) < 40% e/ou recebendo oxigênio suplementar contínuo
• O FHCRC PI do estudo deve aprovar a inscrição de todos os pacientes com nódulos pulmonares
• Pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática seriam avaliados quanto à causa da doença hepática, sua gravidade clínica em termos de função hepática e o grau de hipertensão portal; os pacientes serão excluídos se apresentarem insuficiência hepática fulminante, cirrose hepática com evidência de hipertensão portal, hepatite alcoólica, varizes esofágicas, história de varizes esofágicas hemorrágicas, encefalopatia hepática, disfunção hepática sintética incorrigível evidenciada pelo prolongamento da protrombina tempo, ascite relacionada à hipertensão portal, fibrose em ponte, abscesso hepático bacteriano ou fúngico, obstrução biliar, hepatite viral crônica com bilirrubina sérica total > 3 mg/dL ou doença biliar sintomática
• Pontuações de Karnofsky < 60 ou Pontuação de Lansky < 50
• Paciente tem hipertensão mal controlada e toma múltiplos anti-hipertensivos
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Infecções bacterianas ou fúngicas ativas que não respondem à terapia médica
• Todos os pacientes que recebem terapia antifúngica com voriconazol, posaconazol ou fluconazol e que são então randomizados para ARM 2 devem ter o sirolimus reduzido de acordo com as Diretrizes de Terapia Antifúngica de Prática Padrão
• A adição de agentes citotóxicos para "citorredução" com exceção de inibidores de tirosina quinase (como imatinibe), terapia com citocinas, hidroxiureia, citarabina em dose baixa, clorambucil ou Rituxan não será permitida dentro de três semanas após o início do condicionamento
• DOADOR: Doador (ou centros) que doará exclusivamente medula
• DOADOR: Doadores que são HIV positivos e/ou condições médicas que resultariam em risco aumentado para mobilização de G-CSF e colheita de PBSC