Observační studie deferipronu (Ferriprox®) v léčbě povrchové siderózy

Povrchová sideróza, která byla poprvé popsána před více než 100 lety, je vzácné neurodegenerativní onemocnění způsobené toxicitou železa v CNS v důsledku chronického subarachnoidálního krvácení. Železo z červených krvinek v subarachnoidálním prostoru je přednostně vychytáváno Bergmannovou glií v mozečku, mozkovém kmeni, míše, osmém hlavovém nervu a mozkové kůře; železo je uloženo jako feritin v gliových buňkách. Při pokračujícím subarachnoidálním krvácení jsou glie přemoženy feritinem a odumírají. Ztráta gliových buněk vystavuje neurony volnému železu, které je pro buňky toxické, protože katalyzuje rozklad peroxidu vodíku na superoxid, reaktivní formu kyslíku, která může způsobit peroxidaci lipidů, dysfunkci membrán a smrt neuronových buněk.

Neurologické důsledky přetížení železem závisí na oblasti mozku vystavené volnému železu. Při chronickém subarachnoidálním krvácení má krev tendenci se shromažďovat kolem mozkového kmene, mozečku a míchy, což vede ke klasické triádě ztráty sluchu, ataxie a myelopatie, která se vyskytuje u více než 50 % pacientů s povrchovou siderózou. Osmý hlavový nerv prochází subarachnoidálním prostorem, dokud nedosáhne vnitřního ucha a vystaví ho toxické krvi; naproti tomu ostatní hlavové nervy jsou chráněny periferními Schwannovými buňkami do 1 mm od výstupu z mozkového kmene. Ve srovnání s ostatními strukturami CNS postiženými při povrchové sideróze je osmý hlavový nerv nejcitlivější, protože vystavuje největší plochu objemu. Nejčastějším a často prvním příznakem, který pacienti zažívají, je tedy senzorineurální ztráta sluchu. Následuje ataxie v důsledku dysfunkce jak vestibulární složky osmého hlavového nervu, tak neurodegenerace mozečku. Myelopatie se vyvíjí, když je postižen mozkový kmen a mícha. Při pokračujícím krvácení mohou další oblasti mozku degenerovat, což vede k nesčetným dalším příznakům pozorovaným u povrchové siderózy, včetně močových problémů, bolesti hlavy, anosmie, diplopie, střevních problémů, ageuzie, obrny hlavových nervů a demence.

Etiologie chronického subarachnoidálního krvácení jsou (v pořadí výskytu): idiopatické, trauma hlavy/záda, A/V malformace, aktuální nádor CNS, dříve resekovaný nádor CNS, pooperační (nenádorové) CNS, amyloidní angiopatie, brachiální plexus /zranění kořene. V současné době je na celém světě méně než 50 pacientů s diagnózou povrchové siderózy. Ve Spojených státech amerických je odhadem 50–60 pacientů.

Chelatátory železa, jiné než deferipron, používané u jiných poruch z přetížení železem, jako je hemochromatóza, se neočekává, že budou účinné u povrchové siderózy, protože chelátory železa neprocházejí hematoencefalickou bariérou. Chelatátory mědi používané u Wilsonovy choroby mohou pronikat bariérou mozku a krve, ale bohužel nejsou účinné u povrchové siderózy, protože chelátory mědi nevážou železo. Chirurgický zákrok je považován za klíčový pro zpomalení onemocnění zastavením úniku krve do subarachnoidálního prostoru. Jakmile však neurodegenerativní proces začne, chirurgický zákrok nezabrání progresi neurodegenerativního onemocnění.

Nedávno výzkumníci prokázali, že deferipron, chelátor železa rozpustný v tucích, v dávce 30 mg/kg/den podávaný po dobu 90 dnů je bezpečný u populace 10 pacientů s povrchovou siderózou. I když to nebylo navrženo pro hodnocení účinnosti, výzkumníci také zjistili, že 4 z 10 pacientů vykazovali po studii snížené ukládání hemosiderinu v CNS, což je velmi odlišné od přirozeného průběhu onemocnění, při kterém ukládání hemosiderinu zůstává buď stejné po dobu 3 měsíců, nebo se zvyšuje přesčas. To naznačuje, že deferipron může být účinný při chelataci hemosiderinu u pacientů s povrchovou siderózou.