Beobachtungsstudie zu Deferipron (Ferriprox®) bei der Behandlung von oberflächlicher Siderose

Die vor über 100 Jahren erstmals beschriebene oberflächliche Siderose ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die durch Eisentoxizität im ZNS aufgrund einer chronischen Subarachnoidalblutung verursacht wird. Eisen aus roten Blutkörperchen im Subarachnoidalraum wird bevorzugt von der Bergmann-Glia im Kleinhirn, Hirnstamm, Rückenmark, achten Hirnnerv und der Großhirnrinde aufgenommen; das Eisen wird als Ferritin in den Gliazellen gespeichert. Bei anhaltender Subarachnoidalblutung werden die Gliazellen von der Ferritinbelastung überwältigt und sterben ab. Der Verlust von Gliazellen setzt Neuronen freiem Eisen aus, das für Zellen toxisch ist, da es den Abbau von Wasserstoffperoxid zu Superoxid katalysiert, einer reaktiven Sauerstoffspezies, die Lipidperoxidation, Membrandysfunktion und neuronalen Zelltod verursachen kann.

Die neurologischen Folgen einer Eisenüberladung hängen davon ab, welcher Bereich des Gehirns freiem Eisen ausgesetzt ist. Bei chronischen Subarachnoidalblutungen neigt das Blut dazu, sich um Hirnstamm, Kleinhirn und Rückenmark anzusammeln, was zu der klassischen Trias aus Hörverlust, Ataxie und Myelopathie führt, die bei mehr als 50 % der Patienten mit oberflächlicher Siderose auftritt. Der achte Hirnnerv verläuft durch den Subarachnoidalraum, bis er das Innenohr erreicht und ihn dem giftigen Blut aussetzt; Im Gegensatz dazu werden die anderen Hirnnerven durch die peripheren Schwann-Zellen innerhalb von 1 mm nach dem Austritt aus dem Hirnstamm geschützt. Im Vergleich zu den anderen bei der oberflächlichen Siderose betroffenen ZNS-Strukturen ist der achte Hirnnerv am anfälligsten, da er dem Volumen die meiste Oberfläche aussetzt. Daher ist das häufigste und oft das erste Symptom, das Patienten bekommen, Schallempfindungsschwerhörigkeit. Darauf folgt eine Ataxie aufgrund einer Dysfunktion sowohl der vestibulären Komponente des achten Hirnnervs als auch einer Neurodegeneration des Kleinhirns. Myelopathie entwickelt sich, wenn der Hirnstamm und das Rückenmark betroffen sind. Bei fortgesetzter Blutung können andere Bereiche des Gehirns degenerieren, was zu einer Vielzahl anderer Symptome führt, die bei oberflächlicher Siderose beobachtet werden, einschließlich Harnwegsproblemen, Kopfschmerzen, Anosmie, Diplopie, Darmproblemen, Ageusie, Hirnnervenlähmungen und Demenz.

Die Ätiologien chronischer Subarachnoidalblutungen sind (in der Reihenfolge der Inzidenz): idiopathisch, Kopf-/Rückentrauma, A/V-Fehlbildungen, aktueller ZNS-Tumor, zuvor resezierter ZNS-Tumor, postoperativer ZNS-Tumor (kein Tumor), Amyloid-Angiopathie, Plexus brachialis /Wurzelverletzung. Derzeit gibt es weltweit weniger als 50 Patienten mit der Diagnose einer oberflächlichen Siderose. In den Vereinigten Staaten gibt es schätzungsweise 50-60 Patienten.

Andere Eisenchelatoren als Deferipron, die bei anderen Eisenüberladungserkrankungen wie Hämochromatose angewendet werden, dürften bei oberflächlicher Siderose nicht wirksam sein, da Eisenchelatoren die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Kupferchelatoren, die bei der Wilson-Krankheit verwendet werden, können die Gehirn-Blut-Schranke durchdringen, sind aber leider nicht wirksam bei oberflächlicher Siderose, da Kupferchelatoren kein Eisen binden. Es wird angenommen, dass ein chirurgischer Eingriff der Schlüssel zur Verlangsamung der Krankheit ist, indem der Blutaustritt in den Subarachnoidalraum gestillt wird. Sobald der neurodegenerative Prozess jedoch begonnen hat, verhindert ein chirurgischer Eingriff nicht das Fortschreiten der neurodegenerativen Erkrankung.

Kürzlich haben die Forscher gezeigt, dass Deferipron, ein fettlöslicher Eisenchelator, in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag, verabreicht über 90 Tage, bei einer Population von 10 Patienten mit oberflächlicher Siderose sicher ist. Obwohl nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit zu bewerten, stellten die Forscher auch fest, dass 4 von 10 Patienten nach der Studie eine verringerte Hämosiderinablagerung im ZNS aufwiesen, was sich stark vom natürlichen Krankheitsverlauf unterscheidet, bei dem die Hämosiderinablagerung entweder über 3 Monate gleich bleibt oder zunimmt im Laufe der Zeit. Dies deutet darauf hin, dass Deferipron bei der Chelatisierung von Hämosiderin bei Patienten mit oberflächlicher Siderose wirksam sein könnte.