Randomizovaná, otevřená studie fáze 2 RRx-001 vs regorafenib u subjektů s metastatickým kolorektálním karcinomem (ROCKET)

Účel Tato dvoustupňová studie je navržena tak, aby v paralelní srovnávací studii porovnala bezpečnost a aktivitu mezi RRx-001 proti regorafenibu a následně terapiemi na bázi irinotekanu.

Pacienti, kteří trpí pokročilým nebo metastatickým (což znamená, že se nemoc rozšířila) kolorektálním karcinomem, jsou zváni k účasti na této studii. Budou dvě skupiny pacientů (randomizovaná, otevřená studie), jedna z nich bude dostávat RRx-001 a druhá bude dostávat regorafenib. Kvalifikovaní pacienti budou náhodně zařazeni (jako hod mincí) do „intervenční větve“ a dostanou experimentální lék RRx-001 nebo „kontrolní větev“, kde dostanou současný standard péče, Regorafenib. Pacienti budou mít 66% šanci (2 ze 3), že dostanou RRx-001 a 33% šanci (1 ze 3), že dostanou regorafenib.

Při progresi v první části studie, za předpokladu, že výkonnostní stav ECOG je adekvátní, a pokud je to klinicky vhodné, tj. podle názoru zkoušejícího neexistují žádné absolutní nebo relativní kontraindikace, všichni jedinci vstoupí do druhé části studie a budou dostávat irinotekan plus bevacizumab .

Ať už je pacientům podáván RRx-001 nebo regorafenib, dostane se jim také nejlepší podpůrné péče, která zahrnuje léčbu, která pomáhá zvládat vedlejší účinky a příznaky rakoviny. Toto je otevřená studie, což znamená, že pacienti budou vědět, ke které z těchto léčeb, RRx-001 nebo regorafenibu, jsou přiřazeni.

Pozadí Kyslík je životně důležitý, potřebujeme ho například k dýchání, ale zároveň při něm vznikají vedlejší produkty, které jsou toxické, nazývané volné radikály. Volné radikály jsou definovány jako "oxidanty". Podobně látky, které interagují s volnými radikály a neutralizují je, a tím jim brání v poškození, se nazývají „antioxidanty“. Příklady rozpoznatelných antioxidantů jsou vitamín E, vitamín C a beta-karoten. Antioxidanty jsou také známé jako „lapače volných radikálů“. Pokud jsou volné radikály přítomny v přebytku antioxidantů, může dojít k poškození.

Volný radikál je nestabilní molekula s nepárovým elektronem, elektricky nabitou částicí, která hledá další elektron, aby se vrátila do stavu rovnováhy. Příkladem volného radikálu je peroxid vodíku, známý jako produkt pro domácnost, který „bublá“, když se nalévá na rány. Tyto bubliny pocházejí z volných kyslíkových radikálů, které jsou toxické pro bakterie a všechny živé buňky, včetně rakoviny. Skutečnost, že tyto volné radikály jsou toxické, souvisí s tím, jak jsou reaktivní – představte si volné radikály jako vysokorychlostní kuličková ložiska, která se rozbíjejí do jiných molekul, aby „ukradli“ zpět elektron a ukončili svůj radikálový stav, který spustí řetězová reakce, která přemění kdysi stabilní sloučeniny na řetězec reaktivních radikálů.

Jak se v této řetězové reakci vytvářejí nové volné radikály, náhodně narážejí do molekul, ke kterým jsou nejblíže, a kradou jejich elektrony, čímž je korodují, jako biologická forma rzi. Tento proces se opakuje stále dokola, nabírá na rychlosti, dokud antioxidant nedokáže „neutralizovat“ volné radikály a zastavit efekt sněhové koule. Stejně jako toto bombardování volnými radikály může poškodit nejen bakterie, ale i zdravé tkáně v těle, je také schopné ničit rakovinné buňky.

Současný konsenzus je, že ve srovnání s normální tkání mohou nádorové buňky akumulovat zvýšené hladiny volných radikálů, které přispívají k rozvoji rakoviny. Toto je potenciálně fatální slabost, forma biologického „kryptonitu“, kterou lze s výhodou využít, protože přidání i malého množství volných radikálů může vytlačit nádor přes okraj, za bod zlomu, nad tolerovatelné prahy, zlomit velbloud je zpět. Podobně jako u výrazu „žít mečem, zemřít mečem“ mohou volné radikály vést k rozvoji rakoviny, ale jsou také schopny ji poškodit, pokud jsou přítomny v nadměrném množství.

RRx-001 je zcela nový typ léku, který pochází z amerického leteckého nebo raketového průmyslu. Aktivuje se, aby doručil volné radikály do tkání, které mají nízkou hladinu kyslíku. Ve srovnání s normálními tkáněmi, které mají vyšší hladiny kyslíku, existuje většina, ne-li všechny, nádory v prostředí s nízkým obsahem kyslíku, snad proto, aby se zabránilo oxidaci. Tímto způsobem jsou volné radikály dodané RRx-001 rakovinným buňkám za podmínek s nízkým obsahem kyslíku teoreticky schopny způsobit jejich cílenou destrukci bez poškození normálních buněk.

Obecně mají kolorektální nádory nízké hladiny antioxidantů a bez této antioxidační ochrany jsou tyto nádory s větší pravděpodobností poškozeny volnými radikály, takže léčba jako RRx-001, která je schopna zvýšit množství volných radikálů v nádoru, může přínos pro pacienty s kolorektálním karcinomem; to je důvod pro studium RRx-001 u kolorektálního karcinomu. Dosud ve studii fáze 1 dostávalo RRx-001 25 mužů a žen s pokročilou nevyléčitelnou rakovinou po různě dlouhou dobu a v dávkách, které se pohybovaly od 10 mg/m2 do 83 mg/m2 jednou týdně.

Regorafenib je lék schválený FDA k léčbě rakoviny tlustého střeva poté, co předchozí chemoterapie již není účinná. Patří do třídy cílených léků známých jako inhibitory tyrosinkinázy. Tyrosinkinázy, které hrají klíčovou roli v mnoha buněčných funkcích včetně buněčného růstu a dělení, jsou v rakovinných buňkách běžně mutovány nebo změněny, stávají se superaktivními a produkují buňky, které mají nekontrolovaný růst, a proto jejich blokování pomocí léků, jako je regorafenib, může zabránit růstu rakovinných buněk.