Um estudo randomizado de fase 2, aberto, de RRx-001 vs Regorafenibe em indivíduos com câncer colorretal metastático (ROCKET)

Objetivo Este estudo de dois estágios é projetado para comparar a segurança e atividade entre RRx-001 contra regorafenibe seguido por terapias baseadas em irinotecano em um estudo comparativo paralelo.

Os pacientes que sofrem de câncer colorretal avançado ou metastático (o que significa que a doença se espalhou) são convidados a participar deste estudo. Haverá dois grupos de pacientes (estudo randomizado, aberto), um deles receberá RRx-001 e o outro receberá regorafenibe. Os pacientes qualificados serão designados aleatoriamente (como o lançamento de uma moeda) para o 'braço de intervenção' e receberão a droga experimental, RRx-001, ou o 'braço de controle', onde receberão o padrão de atendimento atual, Regorafenib. Os pacientes terão 66% de chance (2 em 3) de receber RRx-001 e 33% de chance (1 em 3) de receber regorafenibe.

Na progressão na primeira parte do estudo, desde que o status de desempenho do ECOG seja adequado e se for clinicamente apropriado, ou seja, não há contraindicações absolutas ou relativas na opinião do investigador, todos os indivíduos entrarão na segunda parte do estudo e receberão irinotecano mais bevacizumabe .

Independentemente de os pacientes receberem RRx-001 ou regorafenibe, eles também receberão os melhores cuidados de suporte, que incluem tratamentos para ajudar a controlar os efeitos colaterais e os sintomas do câncer. Este é um estudo aberto, o que significa que os pacientes saberão a qual desses tratamentos, RRx-001 ou regorafenibe, eles foram designados.

Histórico O oxigênio é vital para a vida, precisamos dele para respirar, por exemplo, mas ao mesmo tempo dá origem a subprodutos tóxicos chamados radicais livres. Os radicais livres são definidos como "oxidantes". Da mesma forma, as substâncias que interagem e neutralizam os radicais livres, impedindo-os de causar danos, são chamadas de "antioxidantes". Exemplos de antioxidantes reconhecíveis são a vitamina E, vitamina C e beta-caroteno. Os antioxidantes também são conhecidos como "eliminadores de radicais livres". Quando os radicais livres estão presentes em excesso de antioxidantes, podem ocorrer danos.

Um radical livre é uma molécula instável com um elétron desemparelhado, uma partícula eletricamente carregada, que busca outro elétron para voltar ao estado de equilíbrio. Um exemplo de radical livre é o peróxido de hidrogênio, reconhecível como o produto doméstico que "borbulha" quando é derramado em feridas. Essas bolhas vêm de radicais livres de oxigênio, que são tóxicos para bactérias e todas as células vivas, incluindo o câncer. O fato de esses radicais livres serem tóxicos tem a ver com o quão reativos eles são - imagine os radicais livres como rolamentos de esferas de alta velocidade que se chocam contra outras moléculas para "roubar" de volta um elétron e acabar com seu estado radical, o que desencadeia um reação em cadeia que transforma compostos outrora estáveis ​​em uma cadeia de radicais reativos.

À medida que novos radicais livres são criados nessa reação em cadeia, eles se chocam aleatoriamente contra quaisquer moléculas das quais estejam mais próximos e roubam seus elétrons, corroendo-os, como uma forma biológica de ferrugem. Esse processo é repetido várias vezes, ganhando velocidade, até que um antioxidante possa "neutralizar" os radicais livres e acabar com o efeito bola de neve. Da mesma forma que esse bombardeio de radicais livres pode danificar não apenas bactérias, mas também tecidos saudáveis ​​do corpo, também é capaz de destruir células cancerígenas.

O consenso atual é que, em comparação com o tecido normal, as células tumorais podem acumular níveis elevados de radicais livres, que contribuem para o desenvolvimento do câncer. Esta é uma fraqueza potencialmente fatal, uma forma de "Kriptonita" biológica, que pode ser usada com vantagem, já que a adição de uma pequena quantidade de radicais livres pode empurrar o tumor além do limite, além do ponto de inflexão, acima dos limiares toleráveis, quebrando as costas do camelo. Semelhante à expressão "viva pela espada, morra pela espada", os radicais livres podem levar ao desenvolvimento do câncer, mas também são capazes de prejudicá-lo quando presentes em excesso.

RRx-001 é um tipo completamente novo de medicamento que vem da indústria aeroespacial ou de ciência de foguetes dos EUA. É ativado para fornecer radicais livres aos tecidos que possuem baixos níveis de oxigênio. Em comparação com os tecidos normais, que têm níveis mais altos de oxigênio, a maioria dos tumores, se não todos, existe em um ambiente com baixo teor de oxigênio, talvez para evitar a oxidação. Dessa forma, os radicais livres entregues pelo RRx-001 às células cancerígenas em condições de baixo oxigênio são capazes, em teoria, de causar sua destruição direcionada sem prejudicar as células normais.

Em geral, os tumores colorretais têm baixos níveis de antioxidantes e, sem essa proteção antioxidante, esses tumores são mais propensos a serem prejudicados pelos radicais livres, portanto, um tratamento como o RRx-001, que é capaz de aumentar os radicais livres no tumor, pode beneficiar pacientes com câncer colorretal; esta é uma razão para estudar RRx-001 em câncer colorretal. Até agora, em um estudo de Fase 1, 25 homens e mulheres com câncer incurável avançado receberam RRx-001 por diferentes períodos de tempo e em doses que variaram de 10 mg/m2 a 83 mg/m2 uma vez por semana.

O regorafenibe é um medicamento aprovado pelo FDA para tratar o câncer de cólon após a quimioterapia anterior não ser mais eficaz. Pertence a uma classe de medicamentos direcionados conhecidos como inibidores da tirosina quinase. As tirosina quinases, que desempenham um papel fundamental em muitas funções celulares, incluindo crescimento e divisão celular, são comumente mutadas ou alteradas em células cancerígenas, tornando-se superativas e produzindo células com crescimento descontrolado e, portanto, bloqueando-as com medicamentos como o regorafenibe pode impedir que as células cancerígenas cresçam.