Een gerandomiseerde, open-label fase 2-studie van RRx-001 versus regorafenib bij proefpersonen met gemetastaseerde colorectale kanker (ROCKET)

Doel Dit onderzoek in twee fasen is opgezet om de veiligheid en activiteit van RRx-001 te vergelijken met regorafenib gevolgd door therapieën op basis van irinotecan in een parallel vergelijkend onderzoek.

Patiënten die lijden aan vergevorderde of gemetastaseerde (wat betekent dat de ziekte zich heeft verspreid) colorectale kanker worden uitgenodigd om deel te nemen aan dit onderzoek. Er zullen twee groepen patiënten zijn (gerandomiseerde, open-label studie), een van deze zal RRx-001 krijgen en de andere zal regorafenib krijgen. In aanmerking komende patiënten worden willekeurig (net als bij het opgooien van een muntstuk) toegewezen aan de 'interventionele arm' en krijgen het experimentele medicijn, RRx-001, of de 'controle-arm' waar ze de huidige zorgstandaard, Regorafenib, krijgen. Patiënten hebben 66% kans (2 op 3) om RRx-001 te krijgen en 33% kans (1 op 3) om regorafenib te krijgen.

Bij progressie in het eerste deel van het onderzoek, op voorwaarde dat de ECOG-prestatiestatus adequaat is, en indien klinisch geschikt, d.w.z. er zijn geen absolute of relatieve contra-indicaties naar de mening van de onderzoeker, zullen alle proefpersonen het tweede deel van het onderzoek ingaan en irinotecan plus bevacizumab krijgen. .

Of patiënten nu RRx-001 of regorafenib krijgen, ze krijgen ook de beste ondersteunende zorg, waaronder behandelingen om bijwerkingen en symptomen van kanker te beheersen. Dit is een open-label studie, wat betekent dat patiënten weten aan welke van deze behandelingen, RRx-001 of regorafenib, ze zijn toegewezen.

Achtergrond Zuurstof is essentieel voor het leven, we hebben het bijvoorbeeld nodig om te ademen, maar tegelijkertijd geeft het aanleiding tot bijproducten die giftig zijn, vrije radicalen genoemd. Vrije radicalen worden gedefinieerd als "oxidanten". Evenzo worden stoffen die interageren met vrije radicalen en deze neutraliseren, waardoor wordt voorkomen dat ze schade aanrichten, "antioxidanten" genoemd. Voorbeelden van herkenbare antioxidanten zijn Vitamine E, Vitamine C en beta-caroteen. Antioxidanten worden ook wel 'vrije radicalenvangers' genoemd. Wanneer er meer vrije radicalen aanwezig zijn dan antioxidanten, kan er schade optreden.

Een vrije radicaal is een instabiel molecuul met een ongepaard elektron, een elektrisch geladen deeltje, dat een ander elektron opzoekt om weer in evenwicht te komen. Een voorbeeld van een vrije radicaal is waterstofperoxide, herkenbaar als het huishoudproduct dat "bubbelt" als het op wonden wordt gegoten. Deze bellen zijn afkomstig van zuurstofvrije radicalen, die giftig zijn voor bacteriën en alle levende cellen, inclusief kanker. Het feit dat deze vrije radicalen giftig zijn, heeft te maken met hoe reactief ze zijn - stel je vrije radicalen voor als snelle kogellagers die tegen andere moleculen botsen om een ​​elektron terug te "stelen" en hun radicale toestand te beëindigen, wat een kettingreactie die ooit stabiele verbindingen omzet in een reeks reactieve radicalen.

Terwijl nieuwe vrije radicalen worden gecreëerd in deze kettingreactie, slaan ze willekeurig in op de moleculen waar ze het dichtst bij staan ​​en stelen ze hun elektronen, waardoor ze worden aangetast, als een biologische vorm van roest. Dit proces wordt keer op keer herhaald, steeds sneller, totdat een antioxidant de vrije radicalen kan "neutraliseren" en een einde kan maken aan het sneeuwbaleffect. Net zoals dit bombardement met vrije radicalen niet alleen bacteriën maar ook gezonde weefsels in het lichaam kan beschadigen, is het ook in staat om kankercellen te vernietigen.

De huidige consensus is dat in vergelijking met normaal weefsel tumorcellen verhoogde niveaus van vrije radicalen kunnen accumuleren, die bijdragen aan de ontwikkeling van kanker. Dit is mogelijk een fatale zwakte, een vorm van biologisch "kryptoniet", die met voordeel kan worden gebruikt, aangezien de toevoeging van zelfs maar een kleine hoeveelheid vrije radicalen de tumor over de rand kan duwen, voorbij het omslagpunt, boven aanvaardbare drempels, breken de rug van de kameel. Vergelijkbaar met de uitdrukking "leef met het zwaard, sterf met het zwaard", kunnen vrije radicalen leiden tot de ontwikkeling van kanker, maar ze kunnen het ook schaden als ze in overmaat aanwezig zijn.

RRx-001 is een volledig nieuw type medicijn dat afkomstig is uit de Amerikaanse lucht- en ruimtevaart- of raketwetenschapsindustrie. Het wordt geactiveerd om vrije radicalen af ​​te leveren aan weefsels met een laag zuurstofgehalte. Vergeleken met normale weefsels, die hogere zuurstofniveaus hebben, bevinden de meeste, zo niet alle, tumoren zich in een zuurstofarme omgeving, misschien om oxidatie te voorkomen. Op deze manier kunnen de vrije radicalen die door RRx-001 aan kankercellen worden afgegeven onder zuurstofarme omstandigheden, in theorie hun gerichte vernietiging veroorzaken zonder de normale cellen te beschadigen.

Over het algemeen hebben colorectale tumoren een laag gehalte aan antioxidanten en zonder deze antioxidantbescherming hebben deze tumoren meer kans om beschadigd te worden door vrije radicalen. ten goede komen aan patiënten met colorectale kanker; dit is een reden om RRx-001 te bestuderen bij colorectale kanker. Tot nu toe hebben in een fase 1-onderzoek 25 mannen en vrouwen met gevorderde, ongeneeslijke kanker RRx-001 gekregen gedurende verschillende tijdsperioden en met doseringen variërend van 10 mg/m2 tot 83 mg/m2 eenmaal per week.

Regorafenib is een medicijn dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van darmkanker nadat eerdere chemotherapie niet langer effectief is. Het behoort tot een klasse van gerichte geneesmiddelen die bekend staat als tyrosinekinaseremmers. Tyrosinekinasen, die een sleutelrol spelen in veel celfuncties, waaronder celgroei en -deling, worden vaak gemuteerd of veranderd in kankercellen, worden superactief en produceren cellen met een ongecontroleerde groei, en daarom kunnen ze worden geblokkeerd met geneesmiddelen zoals regorafenib. voorkomen dat de kankercellen groeien.