Uno studio di fase 2 randomizzato in aperto su RRx-001 rispetto a Regorafenib in soggetti con carcinoma colorettale metastatico (ROCKET)

Scopo Questo studio in due fasi è progettato per confrontare la sicurezza e l'attività tra RRx-001 contro regorafenib seguito da terapie a base di irinotecan in uno studio comparativo parallelo.

I pazienti che soffrono di cancro del colon-retto avanzato o metastatico (il che significa che la malattia si è diffusa) sono invitati a partecipare a questo studio. Ci saranno due gruppi di pazienti (studio randomizzato, in aperto), uno di questi riceverà RRx-001 e l'altro riceverà regorafenib. I pazienti idonei verranno assegnati in modo casuale (come il lancio di una moneta) al "braccio interventistico" e riceveranno il farmaco sperimentale, RRx-001, o il "braccio di controllo" dove riceveranno l'attuale standard di cura, Regorafenib. I pazienti avranno una probabilità del 66% (2 su 3) di ricevere RRx-001 e una probabilità del 33% (1 su 3) di ricevere regorafenib.

Alla progressione nella prima parte dello studio, a condizione che il performance status ECOG sia adeguato e se clinicamente appropriato, ovvero non vi siano controindicazioni assolute o relative secondo l'opinione dello sperimentatore, tutti i soggetti entreranno nella seconda parte dello studio riceveranno irinotecan più bevacizumab .

Indipendentemente dal fatto che i pazienti ricevano RRx-001 o regorafenib, riceveranno anche le migliori cure di supporto, che includono trattamenti per aiutare a gestire gli effetti collaterali e i sintomi del cancro. Questo è uno studio in aperto, il che significa che i pazienti sapranno a quale di questi trattamenti, RRx-001 o regorafenib, sono assegnati.

Premessa L'ossigeno è vitale per la vita, ne abbiamo bisogno per respirare, ad esempio, ma allo stesso tempo dà origine a sottoprodotti tossici chiamati radicali liberi. I radicali liberi sono definiti "ossidanti". Allo stesso modo, le sostanze che interagiscono e neutralizzano i radicali liberi, impedendo loro di causare danni, sono chiamate "antiossidanti". Esempi di antiossidanti riconoscibili sono la vitamina E, la vitamina C e il beta-carotene. Gli antiossidanti sono anche noti come "spazzini di radicali liberi". Quando i radicali liberi sono presenti in eccesso rispetto agli antiossidanti, possono verificarsi danni.

Un radicale libero è una molecola instabile con un elettrone spaiato, una particella elettricamente carica, che cerca un altro elettrone per tornare a uno stato di equilibrio. Un esempio di radicale libero è il perossido di idrogeno, riconoscibile come il prodotto domestico che "bolle" quando viene versato sulle ferite. Queste bolle provengono dai radicali liberi dell'ossigeno, che sono tossici per i batteri e per tutte le cellule viventi, incluso il cancro. Il fatto che questi radicali liberi siano tossici ha a che fare con la loro reattività: immaginate i radicali liberi come cuscinetti a sfera ad alta velocità che si infrangono contro altre molecole per "rubare" indietro un elettrone e porre fine al loro stato radicale, che innesca un reazione a catena che trasforma i composti una volta stabili in una serie di radicali reattivi.

Man mano che vengono creati nuovi radicali liberi in questa reazione a catena, si scontrano casualmente con le molecole a cui sono più vicini e rubano i loro elettroni, corrodendoli, come una forma biologica di ruggine. Questo processo si ripete più e più volte, aumentando la velocità, fino a quando un antiossidante può "neutralizzare" i radicali liberi e porre fine all'effetto valanga. Nello stesso modo in cui questo bombardamento di radicali liberi può danneggiare non solo i batteri ma anche i tessuti sani del corpo, è anche in grado di distruggere le cellule tumorali.

L'attuale consenso è che rispetto al tessuto normale le cellule tumorali possono accumulare livelli elevati di radicali liberi, che contribuiscono allo sviluppo del cancro. Questa è potenzialmente una debolezza fatale, una forma di "Kryptonite" biologica, che può essere utilizzata con vantaggio poiché l'aggiunta anche di una piccola quantità di radicali liberi può spingere il tumore oltre il limite, oltre il punto critico, al di sopra di soglie tollerabili, rompendo il cammello è tornato. Simile all'espressione "vivi di spada, muori di spada", i radicali liberi possono portare allo sviluppo del cancro ma sono anche in grado di danneggiarlo se presenti in eccesso.

RRx-001 è un tipo di farmaco completamente nuovo che proviene dall'industria aerospaziale o missilistica statunitense. Viene attivato per fornire radicali liberi ai tessuti che hanno bassi livelli di ossigeno. Rispetto ai tessuti normali, che hanno livelli più elevati di ossigeno, la maggior parte, se non tutti, i tumori esistono in un ambiente a basso contenuto di ossigeno, forse per prevenire l'ossidazione. In questo modo i radicali liberi veicolati da RRx-001 alle cellule tumorali in condizioni di scarsità di ossigeno sono in grado, in teoria, di provocare la loro distruzione mirata senza danneggiare le cellule normali.

In generale, i tumori del colon-retto hanno bassi livelli di antiossidanti e, senza questa protezione antiossidante, è più probabile che questi tumori vengano danneggiati dai radicali liberi, quindi un trattamento come RRx-001, che è in grado di aumentare i radicali liberi nel tumore, può beneficiare i pazienti con cancro del colon-retto; questo è un motivo per studiare RRx-001 nel cancro del colon-retto. Finora, in uno studio di fase 1, 25 uomini e donne con cancro avanzato e incurabile hanno ricevuto RRx-001 per diversi periodi di tempo ea dosi che variavano da 10 mg/m2 a 83 mg/m2 una volta alla settimana.

Regorafenib è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento del cancro al colon dopo che la precedente chemioterapia non è più efficace. Appartiene a una classe di farmaci mirati noti come inibitori della tirosina chinasi. Le tirosina chinasi, che svolgono un ruolo chiave in molte funzioni cellulari tra cui la crescita e la divisione cellulare, sono comunemente mutate o modificate nelle cellule tumorali, diventando superattive e producendo cellule che hanno una crescita incontrollata e, pertanto, il loro blocco con farmaci come il regorafenib può impediscono alle cellule tumorali di crescere.