Randomizowane, otwarte badanie fazy 2 porównujące RRx-001 z regorafenibem u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (ROCKET)

Cel To dwuetapowe badanie ma na celu porównanie bezpieczeństwa i aktywności RRx-001 z regorafenibem, a następnie terapiami opartymi na irynotekanie w równoległym badaniu porównawczym.

Pacjenci cierpiący na zaawansowanego lub przerzutowego (co oznacza, że ​​choroba się rozprzestrzeniła) raka jelita grubego są zaproszeni do udziału w tym badaniu. Będą dwie grupy pacjentów (randomizowane, otwarte badanie), jedna z nich otrzyma RRx-001, a druga regorafenib. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni (jak rzut monetą) do „ramienia interwencyjnego” i otrzymają lek eksperymentalny RRx-001 lub „ramię kontrolne”, w którym otrzymają obecny standard opieki, Regorafenib. Pacjenci będą mieli 66% szans (2 na 3) otrzymania RRx-001 i 33% szans (1 na 3) otrzymania regorafenibu.

W przypadku progresji w pierwszej części badania, pod warunkiem, że stan sprawności wg ECOG jest odpowiedni i jeśli jest to klinicznie właściwe, tj. nie ma bezwzględnych ani względnych przeciwwskazań w opinii badacza, wszyscy uczestnicy zostaną włączeni do drugiej części badania i otrzymają irynotekan z bewacyzumabem .

Bez względu na to, czy pacjenci otrzymają RRx-001, czy regorafenib, otrzymają najlepszą opiekę wspomagającą, która obejmuje leczenie pomagające radzić sobie z działaniami niepożądanymi i objawami raka. Jest to badanie otwarte, co oznacza, że ​​pacjenci będą wiedzieć, do którego z tych leków, RRx-001 czy regorafenibu, są przypisani.

Kontekst Tlen jest niezbędny do życia, potrzebujemy go na przykład do oddychania, ale jednocześnie powoduje powstawanie toksycznych produktów ubocznych zwanych wolnymi rodnikami. Wolne rodniki są określane jako „utleniacze”. Podobnie substancje, które wchodzą w interakcję z wolnymi rodnikami i neutralizują je, zapobiegając w ten sposób powodowaniu przez nie szkód, nazywane są „przeciwutleniaczami”. Przykładami rozpoznawalnych przeciwutleniaczy są witamina E, witamina C i beta-karoten. Przeciwutleniacze są również znane jako „wymiatacze wolnych rodników”. Kiedy wolne rodniki są obecne w nadmiarze przeciwutleniaczy, mogą wystąpić uszkodzenia.

Wolny rodnik to niestabilna cząsteczka z niesparowanym elektronem, naładowaną elektrycznie cząstką, która szuka innego elektronu, aby powrócić do stanu równowagi. Przykładem wolnego rodnika jest nadtlenek wodoru, rozpoznawalny jako produkt gospodarstwa domowego, który „bąbelkuje”, gdy jest wylewany na rany. Te pęcherzyki pochodzą z wolnych rodników tlenowych, które są toksyczne dla bakterii i wszystkich żywych komórek, w tym raka. Fakt, że te wolne rodniki są toksyczne, ma związek z ich reaktywnością - wyobraź sobie wolne rodniki jako szybkie łożyska kulkowe, które rozbijają się o inne cząsteczki, aby „ukraść” z powrotem elektron i zakończyć ich stan rodnikowy, co uruchamia reakcja łańcuchowa, która przekształca niegdyś stabilne związki w ciąg reaktywnych rodników.

Gdy w tej reakcji łańcuchowej powstają nowe wolne rodniki, losowo uderzają w cząsteczki, które są najbliżej i kradną ich elektrony, powodując ich korozję, jak biologiczna forma rdzy. Proces ten jest powtarzany w kółko, nabierając prędkości, aż przeciwutleniacz może „neutralizować” wolne rodniki i zatrzymać efekt kuli śnieżnej. W ten sam sposób, w jaki to bombardowanie wolnymi rodnikami może uszkodzić nie tylko bakterie, ale także zdrowe tkanki w organizmie, może również niszczyć komórki rakowe.

Obecny konsensus jest taki, że w porównaniu z normalną tkanką komórki nowotworowe mogą gromadzić podwyższone poziomy wolnych rodników, które przyczyniają się do rozwoju raka. Jest to potencjalnie śmiertelna słabość, forma biologicznego „kryptonitu”, którą można wykorzystać z korzyścią, ponieważ dodanie nawet niewielkiej ilości wolnych rodników może wypchnąć guza poza krawędź, poza punkt krytyczny, powyżej dopuszczalnych progów, łamiąc wielbłąd wrócił. Podobnie jak w przypadku wyrażenia „żyj mieczem, giń od miecza”, wolne rodniki mogą prowadzić do rozwoju raka, ale także mogą mu zaszkodzić, gdy są obecne w nadmiarze.

RRx-001 to zupełnie nowy rodzaj leku, który pochodzi z amerykańskiego przemysłu lotniczego lub rakietowego. Jest aktywowany, aby dostarczać wolne rodniki do tkanek o niskim poziomie tlenu. W porównaniu z normalnymi tkankami, które mają wyższy poziom tlenu, większość, jeśli nie wszystkie, guzy występują w środowisku o niskiej zawartości tlenu, być może w celu zapobiegania utlenianiu. W ten sposób wolne rodniki dostarczane przez RRx-001 do komórek nowotworowych w warunkach niskiego poziomu tlenu są w stanie teoretycznie spowodować ich ukierunkowane zniszczenie bez szkody dla normalnych komórek.

Ogólnie rzecz biorąc, guzy jelita grubego mają niski poziom przeciwutleniaczy i bez tej ochrony antyoksydacyjnej nowotwory te są bardziej narażone na uszkodzenia przez wolne rodniki, więc leczenie takie jak RRx-001, które jest w stanie zwiększyć ilość wolnych rodników w guzie, może przynosić korzyści pacjentom z rakiem jelita grubego; jest to powód do badania RRx-001 w raku jelita grubego. Jak dotąd, w badaniu fazy 1, 25 mężczyzn i kobiet z zaawansowanym, nieuleczalnym rakiem otrzymywało RRx-001 przez różny czas iw dawkach od 10 mg/m2 do 83 mg/m2 raz w tygodniu.

Regorafenib jest lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia raka okrężnicy po tym, jak poprzednia chemioterapia przestała być skuteczna. Należy do klasy leków celowanych znanych jako inhibitory kinazy tyrozynowej. Kinazy tyrozynowe, które odgrywają kluczową rolę w wielu funkcjach komórkowych, w tym we wzroście i podziale komórek, są często mutowane lub zmienione w komórkach nowotworowych, stając się superaktywne i wytwarzając komórki o niekontrolowanym wzroście, a zatem blokowanie ich za pomocą leków, takich jak regorafenib, może powstrzymać wzrost komórek nowotworowych.