Eine randomisierte, offene Phase-2-Studie zu RRx-001 vs. Regorafenib bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (ROCKET)

Zweck Diese zweistufige Studie soll die Sicherheit und Aktivität von RRx-001 gegen Regorafenib, gefolgt von Irinotecan-basierten Therapien, in einer parallelen Vergleichsstudie vergleichen.

Patienten, die an fortgeschrittenem oder metastasiertem (d. h. die Krankheit hat sich ausgebreitet) Darmkrebs leiden, sind zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen. Es wird zwei Gruppen von Patienten geben (randomisierte, offene Studie), von denen eine RRx-001 und die andere Regorafenib erhalten wird. Qualifizierte Patienten werden nach dem Zufallsprinzip (wie beim Werfen einer Münze) dem „interventionellen Arm“ zugewiesen und erhalten das experimentelle Medikament RRx-001 oder dem „Kontrollarm“, in dem sie den aktuellen Behandlungsstandard Regorafenib erhalten. Die Patienten haben eine Wahrscheinlichkeit von 66 % (2 von 3), RRx-001 zu erhalten, und eine Wahrscheinlichkeit von 33 % (1 von 3), Regorafenib zu erhalten.

Bei Progression im ersten Teil der Studie, vorausgesetzt, der ECOG-Leistungsstatus ist angemessen und wenn es klinisch angemessen ist, d. h. es gibt nach Meinung des Prüfarztes keine absoluten oder relativen Kontraindikationen, werden alle Probanden in den zweiten Teil der Studie aufgenommen und erhalten Irinotecan plus Bevacizumab .

Unabhängig davon, ob Patienten RRx-001 oder Regorafenib erhalten, erhalten sie auch die bestmögliche unterstützende Behandlung, die Behandlungen zur Behandlung von Nebenwirkungen und Symptomen von Krebs umfasst. Dies ist eine Open-Label-Studie, was bedeutet, dass die Patienten wissen, welcher dieser Behandlungen, RRx-001 oder Regorafenib, sie zugeordnet sind.

Hintergrund Sauerstoff ist lebenswichtig, wir brauchen ihn zum Beispiel zum Atmen, aber gleichzeitig entstehen giftige Nebenprodukte, sogenannte freie Radikale. Freie Radikale werden als "Oxidantien" definiert. In ähnlicher Weise werden Substanzen, die mit freien Radikalen interagieren und diese neutralisieren und sie so daran hindern, Schaden anzurichten, als „Antioxidantien“ bezeichnet. Beispiele erkennbarer Antioxidantien sind Vitamin E, Vitamin C und Beta-Carotin. Antioxidantien sind auch als „Fänger freier Radikale“ bekannt. Wenn mehr freie Radikale als Antioxidantien vorhanden sind, kann es zu Schäden kommen.

Ein freies Radikal ist ein instabiles Molekül mit einem ungepaarten Elektron, einem elektrisch geladenen Teilchen, das ein anderes Elektron sucht, um in einen Gleichgewichtszustand zurückzukehren. Ein Beispiel für ein freies Radikal ist Wasserstoffperoxid, erkennbar als Haushaltsprodukt, das „sprudelt“, wenn es auf Wunden gegossen wird. Diese Blasen stammen von freien Sauerstoffradikalen, die für Bakterien und alle lebenden Zellen, einschließlich Krebs, toxisch sind. Die Tatsache, dass diese freien Radikale giftig sind, hat damit zu tun, wie reaktiv sie sind – stellen Sie sich freie Radikale als Hochgeschwindigkeits-Kugellager vor, die in andere Moleküle einschlagen, um ein Elektron „zurückzustehlen“ und ihren radikalischen Zustand zu beenden, der a auslöst Kettenreaktion, die einst stabile Verbindungen in eine Kette reaktiver Radikale umwandelt.

Wenn in dieser Kettenreaktion neue freie Radikale entstehen, prallen sie zufällig auf die Moleküle, denen sie am nächsten sind, und stehlen ihre Elektronen, wodurch sie wie eine biologische Form von Rost korrodieren. Dieser Prozess wird immer wieder und immer schneller wiederholt, bis ein Antioxidans die freien Radikale „neutralisieren“ und dem Schneeballeffekt Einhalt gebieten kann. So wie dieses Bombardement mit freien Radikalen nicht nur Bakterien, sondern auch gesundes Gewebe im Körper schädigen kann, ist es auch in der Lage, Krebszellen zu zerstören.

Der derzeitige Konsens besteht darin, dass Tumorzellen im Vergleich zu normalem Gewebe erhöhte Mengen an freien Radikalen ansammeln können, die zur Entstehung von Krebs beitragen. Dies ist möglicherweise eine fatale Schwäche, eine Form von biologischem „Kryptonit“, die vorteilhaft genutzt werden kann, da die Zugabe selbst einer kleinen Menge freier Radikale den Tumor über den Kipppunkt hinaus über tolerierbare Schwellenwerte hinaustreiben und brechen kann der Rücken des Kamels. Freie Radikale können, ähnlich wie der Ausdruck „mit dem Schwert leben, mit dem Schwert sterben“, zur Entstehung von Krebs führen, diesen aber auch schädigen, wenn sie im Übermaß vorhanden sind.

RRx-001 ist ein völlig neuartiges Medikament, das aus der US-amerikanischen Luft- und Raumfahrt- oder Raketenindustrie stammt. Es wird aktiviert, um freie Radikale in Gewebe mit niedrigem Sauerstoffgehalt zu transportieren. Im Vergleich zu normalem Gewebe, das einen höheren Sauerstoffgehalt aufweist, existieren die meisten, wenn nicht alle Tumore in einer sauerstoffarmen Umgebung, vielleicht um eine Oxidation zu verhindern. Auf diese Weise können die von RRx-001 unter sauerstoffarmen Bedingungen an Krebszellen abgegebenen freien Radikale theoretisch deren gezielte Zerstörung bewirken, ohne normale Zellen zu schädigen.

Im Allgemeinen haben kolorektale Tumoren einen niedrigen Gehalt an Antioxidantien, und ohne diesen antioxidativen Schutz werden diese Tumore eher durch freie Radikale geschädigt, so dass eine Behandlung wie RRx-001, die in der Lage ist, die freien Radikale im Tumor zu erhöhen, möglicherweise Patienten mit kolorektalem Krebs zugute kommen; dies ist ein Grund, RRx-001 bei Darmkrebs zu untersuchen. Bisher haben in einer Phase-1-Studie 25 Männer und Frauen mit fortgeschrittenem, unheilbarem Krebs RRx-001 über unterschiedliche Zeiträume und in Dosen zwischen 10 mg/m2 und 83 mg/m2 einmal pro Woche erhalten.

Regorafenib ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Dickdarmkrebs, nachdem eine vorherige Chemotherapie nicht mehr wirksam ist. Es gehört zu einer Klasse zielgerichteter Medikamente, die als Tyrosinkinase-Hemmer bekannt sind. Tyrosinkinasen, die bei vielen Zellfunktionen, einschließlich Zellwachstum und -teilung, eine Schlüsselrolle spielen, sind in Krebszellen häufig mutiert oder verändert, werden superaktiv und produzieren Zellen mit unkontrolliertem Wachstum, weshalb sie möglicherweise mit Medikamenten wie Regorafenib blockiert werden die Krebszellen am Wachstum hindern.