Vaiheen 2 satunnaistettu, avoin tutkimus RRx-001:stä vs regorafenibiä potilailla, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä (ROCKET)

Tarkoitus Tämä kaksivaiheinen tutkimus on suunniteltu vertaamaan RRx-001:n turvallisuutta ja aktiivisuutta regorafenibiin ja sitä seuraavien irinotekaanipohjaisten hoitojen välillä rinnakkaisessa vertailututkimuksessa.

Potilaita, jotka kärsivät pitkälle edenneestä tai etäpesäkkeestä (eli tauti on levinnyt) paksusuolen syöpä, kutsutaan osallistumaan tähän tutkimukseen. Potilasryhmiä on kaksi (satunnaistettu, avoin tutkimus), joista toinen saa RRx-001:tä ja toinen regorafenibia. Kelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti (kuten kolikonheitto) "interventiohaaraan", ja heille annetaan kokeellinen lääke, RRx-001, tai "kontrolliryhmä", jossa he saavat nykyistä hoidon standardia, Regorafenibia. Potilailla on 66 %:n todennäköisyys (2/3) saada RRx-001:tä ja 33 %:n mahdollisuus (1/3) saada regorafenibia.

Edellyttäen tutkimuksen ensimmäisessä osassa, jos ECOG-suorituskyky on riittävä ja jos kliinisesti sopiva, eli tutkijan mielestä ei ole absoluuttisia tai suhteellisia vasta-aiheita, kaikki koehenkilöt siirtyvät tutkimuksen toiseen osaan irinotekaania ja bevasitsumabia. .

Annettiinpa potilaille RRx-001:tä tai regorafenibia, he saavat myös parasta tukihoitoa, joka sisältää hoitoja, jotka auttavat hallitsemaan syövän sivuvaikutuksia ja oireita. Tämä on avoin tutkimus, mikä tarkoittaa, että potilaat tietävät, mihin näistä hoidoista, RRx-001 vai regorafenibi, heidät on määrätty.

Tausta Happi on elämälle elintärkeää, tarvitsemme sitä esimerkiksi hengittämiseen, mutta samalla se synnyttää myrkyllisiä sivutuotteita, joita kutsutaan vapaiksi radikaaleiksi. Vapaat radikaalit määritellään "hapettimiksi". Vastaavasti aineita, jotka ovat vuorovaikutuksessa vapaiden radikaalien kanssa ja neutraloivat niitä estäen siten niitä aiheuttamasta vahinkoa, kutsutaan "antioksidantteiksi". Esimerkkejä tunnistetuista antioksidanteista ovat E-vitamiini, C-vitamiini ja beetakaroteeni. Antioksidantit tunnetaan myös "vapaiden radikaalien sieppaajina". Kun vapaita radikaaleja on läsnä enemmän kuin antioksidantteja, voi tapahtua vahinkoa.

Vapaa radikaali on epästabiili molekyyli, jossa on pariton elektroni, sähköisesti varautunut hiukkanen, joka etsii toista elektronia palatakseen tasapainotilaan. Esimerkki vapaasta radikaalista on vetyperoksidi, joka tunnistetaan kotitaloustuotteeksi, joka "kuplii", kun sitä kaadetaan haavoille. Nämä kuplat tulevat happivapaista radikaaleista, jotka ovat myrkyllisiä bakteereille ja kaikille eläville soluille, mukaan lukien syöpä. Se, että nämä vapaat radikaalit ovat myrkyllisiä, liittyy siihen, kuinka reaktiivisia ne ovat - kuvittele vapaita radikaaleja nopeina kuulalaakereina, jotka iskevät muihin molekyyleihin "varastaakseen" takaisin elektronin ja lopettaakseen niiden radikaalitilan, mikä käynnistää ketjureaktio, joka muuttaa kerran stabiilit yhdisteet reaktiivisten radikaalien sarjaksi.

Kun uusia vapaita radikaaleja syntyy tässä ketjureaktiossa, ne törmäävät satunnaisesti mihin tahansa lähimpänä oleviin molekyyleihin ja varastavat niiden elektronit syövyttäen ne, kuten ruosteen biologinen muoto. Tämä prosessi toistetaan yhä uudelleen ja nopeutuu, kunnes antioksidantti voi "neutraloida" vapaita radikaaleja ja pysäyttää lumipalloilmiön. Samalla tavalla kuin tämä vapaiden radikaalien pommittaminen voi vahingoittaa paitsi bakteereja myös terveitä kudoksia kehossa, se pystyy myös tuhoamaan syöpäsoluja.

Nykyinen konsensus on, että verrattuna normaaleihin kudoksiin kasvainsolut voivat kerääntyä kohonneita vapaita radikaaleja, jotka edistävät syövän kehittymistä. Tämä on mahdollisesti kohtalokas heikkous, biologisen "kryptoniitin" muoto, jota voidaan käyttää hyödyksi, koska jopa pienen määrän vapaita radikaaleja lisääminen voi työntää kasvaimen reunan yli, käännepisteen ohi, siedettävien kynnysten yli, murtaa kameli on palannut. Kuten ilmaisu "elä miekalla, kuole miekalla", vapaat radikaalit voivat johtaa syövän kehittymiseen, mutta ne voivat myös vahingoittaa sitä, kun niitä on liikaa.

RRx-001 on täysin uudenlainen lääke, joka tulee Yhdysvaltain ilmailu- tai rakettiteollisuudesta. Se aktivoituu toimittamaan vapaita radikaaleja kudoksiin, joissa on alhainen happipitoisuus. Verrattuna normaaleihin kudoksiin, joissa on korkeampi happitaso, useimmat, elleivät kaikki, kasvaimet esiintyvät vähän happipitoisessa ympäristössä, ehkä hapettumisen estämiseksi. Tällä tavalla RRx-001:n syöpäsoluihin toimittamat vapaat radikaalit kykenevät teoriassa aiheuttamaan niiden kohdennetun tuhon vahingoittamatta normaaleja soluja.

Yleensä kolorektaalisissa kasvaimissa on alhainen antioksidanttitaso, ja ilman tätä antioksidanttisuojaa vapaat radikaalit vahingoittavat näitä kasvaimia todennäköisemmin, joten hoito, kuten RRx-001, joka pystyy lisäämään vapaita radikaaleja kasvaimessa, voi hyödyttää kolorektaalisyöpää sairastavia potilaita; Tämä on syy RRx-001:n tutkimiseen paksusuolensyövän hoidossa. Tähän mennessä vaiheen 1 tutkimuksessa 25 miestä ja naista, joilla on pitkälle edennyt, parantumaton syöpä, on saanut RRx-001:tä eri pituisina ajanjaksoina ja annoksina, jotka vaihtelivat välillä 10 mg/m2 - 83 mg/m2 kerran viikossa.

Regorafenibi on lääke, jonka FDA on hyväksynyt paksusuolensyövän hoitoon sen jälkeen, kun aiempi kemoterapia ei ole enää tehokas. Se kuuluu kohdennettujen lääkkeiden luokkaan, joka tunnetaan nimellä tyrosiinikinaasin estäjät. Tyrosiinikinaasit, joilla on keskeinen rooli monissa solutoiminnoissa, mukaan lukien solujen kasvu ja jakautuminen, mutatoituvat tai muuttuvat yleensä syöpäsoluissa, jolloin niistä tulee superaktiivisia ja ne tuottavat soluja, joiden kasvu on hallitsematonta, ja siksi niiden estäminen lääkkeillä, kuten regorafenibillä, voi estää syöpäsoluja kasvamasta.