RRx-001 vs Regorafenib 2. fázisú randomizált, nyílt vizsgálata áttétes vastag- és végbélrákos alanyokon (ROCKET)

Cél Ez a kétlépcsős vizsgálat célja, hogy összehasonlítsa az RRx-001 és a regorafenib, majd az irinotekán alapú terápiák biztonságosságát és aktivitását egy párhuzamos összehasonlító vizsgálatban.

Előrehaladott vagy áttétes (vagyis a betegség elterjedt) vastag- és végbélrákban szenvedő betegeket felkérik, hogy vegyenek részt ebben a vizsgálatban. Két betegcsoport lesz (randomizált, nyílt vizsgálat), ezek közül az egyik RRx-001-et, a másik pedig regorafenibet kap. A minősített betegek véletlenszerűen (mint egy érme feldobása) az „intervenciós karba” kerülnek, és megkapják a kísérleti gyógyszert, az RRx-001-et, vagy a „kontroll kart”, ahol megkapják a jelenlegi standard ellátást, a Regorafenibet. A betegek 66%-os (3-ból 2) eséllyel kapnak RRx-001-et, és 33%-os eséllyel (3-ból 1) regorafenibet kapnak.

A vizsgálat első részében a progressziót követően, feltéve, hogy az ECOG-teljesítmény állapota megfelelő, és ha klinikailag megfelelő, azaz a vizsgáló véleménye szerint nincs abszolút vagy relatív ellenjavallat, minden alany bekerül a vizsgálat második részébe irinotekán plusz bevacizumab kezelést. .

Akár RRx-001-et, akár regorafenibet kapnak a betegek, a legjobb szupportív ellátásban is részesülnek, amely magában foglalja a rák mellékhatásainak és tüneteinek kezelését segítő kezeléseket is. Ez egy nyílt elrendezésű vizsgálat, ami azt jelenti, hogy a betegek tudni fogják, hogy ezek közül az RRx-001-et vagy a regorafenibet melyik kezeléshez rendelték hozzá.

Háttér Az oxigén létfontosságú az élethez, szükségünk van rá például a légzéshez, ugyanakkor szabad gyököknek nevezett, mérgező melléktermékeket termel. A szabad gyököket "oxidánsoknak" nevezik. Hasonlóképpen "antioxidánsoknak" nevezik azokat az anyagokat, amelyek kölcsönhatásba lépnek a szabad gyökökkel és semlegesítik azokat, így megakadályozzák azok károsodását. A felismerhető antioxidánsok példái az E-vitamin, a C-vitamin és a béta-karotin. Az antioxidánsokat "szabadgyökfogóknak" is nevezik. Ha a szabad gyökök az antioxidánsoknál nagyobb mennyiségben vannak jelen, károsodás léphet fel.

A szabad gyök egy instabil molekula párosítatlan elektronnal, egy elektromosan töltött részecskével, amely egy másik elektront keres, hogy visszatérjen egyensúlyi állapotába. A szabad gyökök egyik példája a hidrogén-peroxid, amely háztartási termékként ismerhető fel, amely "buborékok" keletkezik, amikor a sebekre öntik. Ezek a buborékok oxigén szabad gyökökből származnak, amelyek mérgezőek a baktériumokra és minden élő sejtre, beleértve a rákot is. Az a tény, hogy ezek a szabad gyökök mérgezőek, összefügg azzal, hogy mennyire reaktívak – képzeljük el, hogy a szabad gyökök nagy sebességű golyóscsapágyak, amelyek más molekulákba csapódnak, hogy „ellopjanak” egy elektront, és véget vessenek gyökállapotuknak, ami egy láncreakció, amely az egyszer stabil vegyületeket reaktív gyökök sorozatává alakítja.

Amint ebben a láncreakcióban új szabad gyökök keletkeznek, véletlenszerűen belecsapódnak a legközelebb lévő molekulákba, és ellopják elektronjaikat, korrodálva azokat, mint a rozsda biológiai formája. Ez a folyamat újra és újra megismétlődik, felgyorsul, amíg egy antioxidáns nem tudja "semlegesíteni" a szabad gyököket, és véget vet a hólabda hatásnak. Ugyanúgy, ahogy ez a szabad gyökös bombázás nemcsak a baktériumokat, hanem a szervezet egészséges szöveteit is károsíthatja, a rákos sejteket is képes elpusztítani.

A jelenlegi konszenzus az, hogy a normál szövetekhez képest a tumorsejtek megnövekedett szabad gyökök mennyiségét halmozhatják fel, ami hozzájárul a rák kialakulásához. Ez potenciálisan végzetes gyengeség, a biológiai „kriptonit” egy formája, amely előnyösen kihasználható, mivel még kis mennyiségű szabad gyök hozzáadása a daganatot túlnyomhatja a szélén, túl a billenési ponton, az elviselhető küszöbök fölé, eltörheti. a teve visszatért. A „kard által élni, kard által meghalni” kifejezéshez hasonlóan a szabad gyökök rák kialakulásához vezethetnek, de túlzott mennyiségben károsíthatják azt is.

Az RRx-001 egy teljesen új típusú gyógyszer, amely az Egyesült Államok repülőgép- és rakétatudományi iparából származik. Aktiválódik, hogy szabad gyököket szállítson az alacsony oxigénszintű szövetekbe. A normál szövetekhez képest, amelyekben magasabb az oxigénszint, a legtöbb, ha nem az összes daganat alacsony oxigéntartalmú környezetben létezik, talán azért, hogy megakadályozzák az oxidációt. Ily módon az RRx-001 által a rákos sejtekbe szállított szabad gyökök alacsony oxigénkörülmények között elméletileg képesek célzott pusztulást okozni anélkül, hogy károsítanák a normál sejteket.

Általánosságban elmondható, hogy a vastagbéldaganatokban alacsony az antioxidánsok szintje, és ezen antioxidáns védelem nélkül nagyobb valószínűséggel károsítják ezeket a daganatokat a szabad gyökök, így az RRx-001-hez hasonló kezelés, amely képes növelni a daganatban lévő szabad gyökök számát, kolorektális rákban szenvedő betegek ellátása; ez az oka annak, hogy az RRx-001-et vastag- és végbélrákban tanulmányozzuk. Eddig egy fázis 1 vizsgálatban 25, előrehaladott, gyógyíthatatlan rákban szenvedő férfi és nő kapott RRx-001-et különböző ideig, heti egyszer 10 mg/m2 és 83 mg/m2 közötti dózisban.

A Regorafenib az FDA által jóváhagyott gyógyszer a vastagbélrák kezelésére, miután a korábbi kemoterápia már nem volt hatékony. A tirozin-kináz inhibitorokként ismert célzott gyógyszerek csoportjába tartozik. A tirozin-kinázok, amelyek kulcsszerepet játszanak számos sejtfunkcióban, beleértve a sejtnövekedést és -osztódást is, a rákos sejtekben gyakran mutálódnak vagy megváltoznak, szuperaktívakká válnak, és olyan sejteket termelnek, amelyek növekedése szabályozatlan, és ezért a regorafenibhez hasonló gyógyszerekkel blokkolva őket megakadályozzák a rákos sejtek növekedését.