En fase 2 randomiseret, åben-label undersøgelse af RRx-001 vs regorafenib i forsøgspersoner med metastatisk kolorektal cancer (ROCKET)

Formål Denne to-trins undersøgelse er designet til at sammenligne sikkerheden og aktiviteten mellem RRx-001 mod regorafenib efterfulgt af irinotecan-baserede behandlinger i et parallelt sammenlignende studie.

Patienter, der lider af fremskreden eller metastatisk (hvilket betyder, at sygdommen har spredt sig) kolorektal cancer inviteres til at deltage i denne undersøgelse. Der vil være to grupper af patienter (Randomiseret, åbent studie), en af ​​disse vil modtage RRx-001, og den anden vil modtage regorafenib. Kvalificerende patienter vil blive tilfældigt tildelt (som flip af en mønt) til 'interventionsarmen' og modtage det eksperimentelle lægemiddel, RRx-001, eller 'kontrolarmen', hvor de vil modtage den nuværende standard-of-care, Regorafenib. Patienter vil have 66 % chance (2 ud af 3) for at få RRx-001 og 33 % chance (1 ud af 3) for at få regorafenib.

Ved progression i den første del af undersøgelsen, forudsat at ECOG-præstationsstatus er tilstrækkelig, og hvis det er klinisk passende, dvs. at der ikke er nogen absolutte eller relative kontraindikationer efter investigator, vil alle forsøgspersoner ind i anden del af undersøgelsen modtage irinotecan plus bevacizumab .

Uanset om patienter får RRx-001 eller regorafenib, vil de også modtage den bedste understøttende behandling, som omfatter behandlinger, der hjælper med at håndtere bivirkninger og symptomer på kræft. Dette er et åbent studie, hvilket betyder, at patienter vil vide, hvilken af ​​disse behandlinger, RRx-001 eller regorafenib, de er tildelt.

Baggrund Ilt er livsvigtigt, vi har brug for det til at trække vejret, for eksempel, men det giver samtidig anledning til biprodukter, der er giftige, kaldet frie radikaler. Frie radikaler defineres som "oxidanter". Tilsvarende kaldes stoffer, der interagerer med og neutraliserer frie radikaler, og dermed forhindrer dem i at forårsage skade, "antioxidanter". Eksempler på genkendelige antioxidanter er E-vitamin, C-vitamin og beta-caroten. Antioxidanter er også kendt som "frie radikalers scavengers". Når frie radikaler er til stede i overkant af antioxidanter, kan der opstå skader.

Et frit radikal er et ustabilt molekyle med en uparret elektron, en elektrisk ladet partikel, som opsøger en anden elektron for at vende tilbage til en balancetilstand. Et eksempel på et frit radikal er brintoverilte, der kan genkendes som husholdningsproduktet, der "bobler", når det hældes på sår. Disse bobler kommer fra iltfrie radikaler, som er giftige for bakterier og alle levende celler, inklusive kræft. Det faktum, at disse frie radikaler er giftige, har at gøre med, hvor reaktive de er - forestil dig frie radikaler som højhastighedskuglelejer, der smadrer ind i andre molekyler for at "stjæle" en elektron tilbage og afslutte deres radikale tilstand, hvilket sætter gang i en kædereaktion, der omdanner en gang stabile forbindelser til en række reaktive radikaler.

Efterhånden som nye frie radikaler skabes i denne kædereaktion, smækker de tilfældigt ind i de molekyler, de er tættest på, og stjæler deres elektroner og korroderer dem, som en biologisk form for rust. Denne proces gentages igen og igen og tager fart, indtil en antioxidant kan "neutralisere" de frie radikaler og sætte en stopper for sneboldeffekten. På samme måde som dette frie radikale bombardement kan skade ikke kun bakterier, men også sundt væv i kroppen, er det også i stand til at ødelægge kræftceller.

Den nuværende konsensus er, at sammenlignet med normalt væv kan tumorceller akkumulere forhøjede niveauer af frie radikaler, som bidrager til udviklingen af ​​kræft. Dette er potentielt en dødelig svaghed, en form for biologisk "kryptonit", som med fordel kan bruges, da tilsætning af selv en lille mængde frie radikaler kan skubbe tumoren ud over kanten, forbi vippepunktet, over tolerable tærskler, knække. kamelen er tilbage. I lighed med udtrykket "lev ved sværdet, dø ved sværdet", kan frie radikaler føre til udvikling af kræft, men de er også i stand til at skade den, når de er til stede i overskud.

RRx-001 er en helt ny type lægemiddel, der kommer fra den amerikanske rumfarts- eller raketvidenskabsindustri. Det aktiveres til at levere frie radikaler til væv, der har lave niveauer af ilt. Sammenlignet med normalt væv, som har højere niveauer af ilt, eksisterer de fleste, hvis ikke alle, tumorer i et miljø med lavt iltindhold, måske for at forhindre oxidation. På denne måde er de frie radikaler, der leveres af RRx-001 til kræftceller under iltfattige forhold, i teorien i stand til at forårsage deres målrettede ødelæggelse uden at skade normale celler.

Generelt har kolorektale tumorer lave niveauer af antioxidanter, og uden denne antioxidantbeskyttelse er disse tumorer mere tilbøjelige til at blive skadet af frie radikaler, så en behandling som RRx-001, der er i stand til at øge de frie radikaler i tumoren, kan gavne patienter med tyktarmskræft; dette er en grund til at studere RRx-001 i kolorektal cancer. Hidtil har 25 mænd og kvinder med fremskreden, uhelbredelig kræft i et fase 1-studie modtaget RRx-001 i forskellig tid og i doser, der varierede fra 10 mg/m2 til 83 mg/m2 en gang om ugen.

Regorafenib er et lægemiddel godkendt af FDA til behandling af tyktarmskræft, efter at tidligere kemoterapi ikke længere er effektiv. Det tilhører en klasse af målrettede lægemidler kendt som tyrosinkinasehæmmere. Tyrosinkinaser, som spiller en nøglerolle i mange cellefunktioner, herunder cellevækst og -deling, muteres eller ændres almindeligvis i kræftceller, bliver superaktive og producerer celler, der har ukontrolleret vækst, og blokerer derfor dem med lægemidler som regorafenib forhindre kræftcellerne i at vokse.