Un estudio abierto, aleatorizado de fase 2 de RRx-001 frente a regorafenib en sujetos con cáncer colorrectal metastásico (ROCKET)

Propósito Este estudio de dos etapas está diseñado para comparar la seguridad y la actividad entre RRx-001 y regorafenib seguido de terapias basadas en irinotecán en un estudio comparativo paralelo.

Los pacientes que padecen cáncer colorrectal avanzado o metastásico (lo que significa que la enfermedad se ha propagado) están invitados a participar en este estudio. Habrá dos grupos de pacientes (estudio aleatorizado y abierto), uno de ellos recibirá RRx-001 y el otro recibirá regorafenib. Los pacientes que califiquen serán asignados al azar (como si se lanzara una moneda al aire) al 'brazo de intervención' y recibirán el fármaco experimental, RRx-001, o el 'brazo de control' donde recibirán el tratamiento de referencia actual, Regorafenib. Los pacientes tendrán un 66 % de posibilidades (2 de 3) de recibir RRx-001 y un 33 % de posibilidades (1 de 3) de recibir regorafenib.

En la progresión en la primera parte del estudio, siempre que el estado funcional de ECOG sea adecuado y si es clínicamente apropiado, es decir, no hay contraindicaciones absolutas o relativas en opinión del investigador, todos los sujetos entrarán en la segunda parte del estudio y recibirán irinotecán más bevacizumab. .

Ya sea que los pacientes reciban RRx-001 o regorafenib, también recibirán la mejor atención de apoyo, que incluye tratamientos para ayudar a controlar los efectos secundarios y los síntomas del cáncer. Este es un estudio de etiqueta abierta, lo que significa que los pacientes sabrán a cuál de estos tratamientos, RRx-001 o regorafenib, están asignados.

Antecedentes El oxígeno es vital para la vida, lo necesitamos para respirar, por ejemplo, pero al mismo tiempo da lugar a subproductos que son tóxicos llamados radicales libres. Los radicales libres se definen como "oxidantes". Del mismo modo, las sustancias que interactúan con los radicales libres y los neutralizan, evitando así que causen daño, se denominan "antioxidantes". Ejemplos de antioxidantes reconocibles son la vitamina E, la vitamina C y el betacaroteno. Los antioxidantes también se conocen como "captadores de radicales libres". Cuando los radicales libres están presentes en exceso de los antioxidantes, pueden ocurrir daños.

Un radical libre es una molécula inestable con un electrón desapareado, una partícula cargada eléctricamente, que busca otro electrón para volver a un estado de equilibrio. Un ejemplo de un radical libre es el peróxido de hidrógeno, reconocible como el producto doméstico que "burbujea" cuando se vierte sobre las heridas. Estas burbujas provienen de los radicales libres de oxígeno, que son tóxicos para las bacterias y todas las células vivas, incluido el cáncer. El hecho de que estos radicales libres sean tóxicos tiene que ver con cuán reactivos son: imagine los radicales libres como cojinetes de bolas de alta velocidad que chocan contra otras moléculas para "robar" un electrón y terminar su estado radical, lo que desencadena un reacción en cadena que transforma compuestos una vez estables en una cadena de radicales reactivos.

A medida que se crean nuevos radicales libres en esta reacción en cadena, golpean aleatoriamente cualquier molécula a la que estén más cerca y roban sus electrones, corroyéndolos, como una forma biológica de óxido. Este proceso se repite una y otra vez, aumentando la velocidad, hasta que un antioxidante puede "neutralizar" los radicales libres y detener el efecto bola de nieve. De la misma manera que este bombardeo de radicales libres puede dañar no solo las bacterias sino también los tejidos sanos del cuerpo, también es capaz de destruir las células cancerosas.

El consenso actual es que, en comparación con el tejido normal, las células tumorales pueden acumular niveles elevados de radicales libres, que contribuyen al desarrollo del cáncer. Esta es una debilidad potencialmente fatal, una forma de "criptonita" biológica, que se puede utilizar con ventaja, ya que la adición de incluso una pequeña cantidad de radicales libres puede llevar al tumor al límite, más allá del punto de inflexión, por encima de los umbrales tolerables, rompiendo la espalda del camello. Similar a la expresión "vivir por la espada, morir por la espada", los radicales libres pueden conducir al desarrollo de cáncer, pero también son capaces de dañarlo cuando están presentes en exceso.

RRx-001 es un tipo de fármaco completamente nuevo que proviene de la industria aeroespacial o de ciencia espacial de EE. UU. Se activa para entregar radicales libres a los tejidos que tienen bajos niveles de oxígeno. En comparación con los tejidos normales, que tienen niveles más altos de oxígeno, la mayoría de los tumores, si no todos, existen en un entorno con poco oxígeno, quizás para evitar la oxidación. De esta manera, los radicales libres entregados por RRx-001 a las células cancerosas en condiciones de bajo nivel de oxígeno pueden, en teoría, provocar su destrucción específica sin dañar las células normales.

En general, los tumores colorrectales tienen bajos niveles de antioxidantes y, sin esta protección antioxidante, es más probable que estos tumores sean dañados por los radicales libres, por lo que un tratamiento como RRx-001, que puede aumentar los radicales libres en el tumor, puede beneficiar a los pacientes con cáncer colorrectal; esta es una razón para estudiar RRx-001 en cáncer colorrectal. Hasta ahora, en un estudio de Fase 1, 25 hombres y mujeres con cáncer incurable avanzado han recibido RRx-001 durante diferentes períodos de tiempo y en dosis que oscilaron entre 10 mg/m2 y 83 mg/m2 una vez a la semana.

El regorafenib es un fármaco aprobado por la FDA para tratar el cáncer de colon después de que la quimioterapia anterior ya no sea eficaz. Pertenece a una clase de medicamentos dirigidos conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa. Las tirosina quinasas, que desempeñan un papel clave en muchas funciones celulares, incluido el crecimiento y la división celular, comúnmente mutan o cambian en las células cancerosas, se vuelven súper activas y producen células que tienen un crecimiento descontrolado y, por lo tanto, bloquearlas con medicamentos como regorafenib puede evitar que las células cancerosas crezcan.