Analýza posttranslačních modifikací kritického proteinu implikovaného u amyotrofické laterální sklerózy (SOD1)

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je devastující neurodegenerativní onemocnění, u kterého byly jako příčina familiárních případů ALS (FALS) identifikovány mutace lidské Cu, Zn superoxiddismutázy (SOD1). Bylo ukázáno, že mutant SOD1 vyvíjí novou toxickou funkci prostřednictvím experimentů, které prokazují, že mnoho chorobných mutantů si udržuje enzymatickou aktivitu, myši s nulovou SOD1 nevykazují symptomy ALS a koexprimovaný protein divokého typu nezachrání stav onemocnění.7- 11 Většina případů však není způsobena přímo mutacemi SOD1, ale je způsobena nedostatečně pochopenou souhrou několika genů a faktorů prostředí, která se často označuje jako sporadická ALS (SALS).3 Bylo zjištěno, že FALS a SALS sdílejí podobnou patologii. 4-6 Agregáty proteinu hSOD1 charakteristické pro FALS byly také nalezeny u pacientů se SALS, což podporuje důkaz, že hSOD1 má důležitou roli v etiologii ALS u sporadických pacientů s ALS.16-19 Přesný mechanismus toxicity spojené s SOD1 nebyl dosud objasněn, ačkoli se ukázalo, že mnoho mutantů onemocnění destabilizuje dimer SOD1. V této studii se snažíme porovnat hladiny SOD1 posttranslačních modifikací u pacientů s ALS s hladinami u zdravých dárců a určit, zda existují odlišné vzorce proteinové glutathionylace nebo fosforylace. Naším celkovým cílem je objasnit přímý mechanismus toxicity u SALS a také identifikovat potenciálně kritické spouštěče