Analisi delle modifiche post-traduzionali di una proteina critica implicata nella sclerosi laterale amiotrofica (SOD1)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa devastante in cui le mutazioni nella Cu, Zn superossido dismutasi (SOD1) umana sono state identificate come causa di casi di SLA familiare (FALS).1-2 È stato dimostrato che la SOD1 mutante sviluppa una nuova funzione tossica attraverso esperimenti che dimostrano che molti mutanti della malattia mantengono l'attività enzimatica, i topi SOD1-null non mostrano sintomi di SLA e la proteina wild type co-espressa non salva lo stato della malattia.7- 11 La maggior parte dei casi, tuttavia, non è causata direttamente da mutazioni di SOD1, ma è causata da un'interazione poco conosciuta di diversi geni e fattori ambientali, che viene spesso definita SLA sporadica (SALS).3 È stato riscontrato che FALS e SALS condividono una patologia simile. 4-6 Gli aggregati proteici hSOD1 caratteristici della FALS sono stati trovati anche in pazienti affetti da SLA, confermando l'evidenza che hSOD1 ha un ruolo importante nell'eziologia della SLA nei pazienti affetti da SLA sporadica.16-19 L'esatto meccanismo della tossicità associata a SOD1 non è stato ancora chiarito sebbene sia stato dimostrato che molti mutanti della malattia destabilizzano il dimero SOD1. In questo studio ci proponiamo di confrontare i livelli di modificazioni post-traslazionali della SOD1 nei pazienti affetti da SLA con i livelli nei donatori sani e di determinare se esistono modelli distinti di glutationilazione o fosforilazione proteica. Il nostro obiettivo generale è chiarire un meccanismo diretto di tossicità nella SALS e identificare fattori scatenanti potenzialmente critici