Analiza potranslacyjnych modyfikacji krytycznego białka związanego ze stwardnieniem zanikowym bocznym (SOD1)

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest wyniszczającą chorobą neurodegeneracyjną, w której mutacje w ludzkiej dysmutazie ponadtlenkowej Cu, Zn (SOD1) zostały zidentyfikowane jako przyczyna rodzinnych przypadków ALS (FALS).1-2 Wykazano, że mutant SOD1 rozwija nową toksyczną funkcję poprzez eksperymenty wykazujące, że wiele mutantów chorobowych utrzymuje aktywność enzymatyczną, myszy bez SOD1 nie wykazują objawów ALS, a koeksprymowane białko typu dzikiego nie ratuje stanu chorobowego.7- 11 Jednak większość przypadków nie jest spowodowana bezpośrednio mutacjami SOD1, lecz słabo poznaną współgraniem kilku genów, jak również czynnikami środowiskowymi, co jest często określane jako sporadyczny ALS (SALS).3 Stwierdzono, że FALS i SALS mają podobną patologię. 4-6 Agregaty białka hSOD1 charakterystyczne dla FALS znaleziono również u pacjentów z SALS, co stanowi kolejny dowód na to, że hSOD1 odgrywa ważną rolę w etiologii ALS u sporadycznych pacjentów z ALS.16-19 Dokładny mechanizm toksyczności związanej z SOD1 nie został jeszcze wyjaśniony, chociaż wykazano, że wiele mutantów chorobowych destabilizuje dimer SOD1. W tym badaniu naszym celem jest porównanie poziomów modyfikacji potranslacyjnych SOD1 u pacjentów z ALS z poziomami u zdrowych dawców i określenie, czy istnieją różne wzorce glutationylacji lub fosforylacji białek. Naszym ogólnym celem jest wyjaśnienie bezpośredniego mechanizmu toksyczności w SALS, a także zidentyfikowanie potencjalnie krytycznych wyzwalaczy