Analyse af post-translationelle modifikationer af et kritisk protein impliceret i amyotrofisk lateral sklerose (SOD1)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en ødelæggende neurodegenerativ sygdom, hvor mutationer i human Cu, Zn Superoxide Dismutase (SOD1) er blevet identificeret som en årsag til familiære ALS (FALS) tilfælde.1-2 Det er blevet vist, at mutant SOD1 udvikler en ny toksisk funktion gennem eksperimenter, der viser, at mange sygdomsmutanter opretholder enzymatisk aktivitet, SOD1-nullmus udviser ikke ALS-symptomer, og co-udtrykt vildtypeprotein redder ikke sygdomstilstanden.7- 11 De fleste tilfælde er dog ikke forårsaget direkte af mutationer af SOD1, men er i stedet forårsaget af et dårligt forstået samspil mellem flere gener samt miljøfaktorer, som ofte omtales som sporadisk ALS (SALS).3 Det har vist sig, at FALS og SALS deler lignende patologi. 4-6 hSOD1-proteinaggregaterne, der er karakteristiske for FALS, er også blevet fundet hos SALS-patienter, hvilket fremmer beviset for, at hSOD1 har en vigtig rolle i ætiologien af ​​ALS hos sporadiske ALS-patienter.16-19 Den nøjagtige mekanisme for SOD1-associeret toksicitet er endnu ikke blevet belyst, selvom mange sygdomsmutanter har vist sig at destabilisere SOD1-dimeren. I denne undersøgelse sigter vi mod at sammenligne niveauerne af SOD1 post-traslationelle modifikationer hos ALS-patienter med niveauer hos raske donorer og at bestemme, om der er forskellige mønstre for proteinglutathionylering eller fosforylering. Vores overordnede mål er at belyse en direkte mekanisme for toksicitet i SALS samt identificere potentielt kritiske udløsere