Análise de modificações pós-translacionais de uma proteína crítica implicada na esclerose lateral amiotrófica (SOD1)

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS) é uma doença neurodegenerativa devastadora na qual mutações no Cu humano, Zn Superóxido Dismutase (SOD1) foram identificadas como uma causa de casos de ELA familiar (FALS).1-2 Foi demonstrado que o SOD1 mutante desenvolve uma nova função tóxica por meio de experimentos demonstrando que muitos mutantes da doença mantêm a atividade enzimática, camundongos nulos para SOD1 não exibem sintomas de ELA e a proteína co-expressa do tipo selvagem não resgata o estado da doença.7- 11 A maioria dos casos, no entanto, não é causada diretamente por mutações de SOD1, sendo causada por uma interação mal compreendida de vários genes, bem como fatores ambientais, que é frequentemente referido como ALS esporádico (SALS).3 Verificou-se que FALS e SALS compartilham patologia semelhante. 4-6 Os agregados de proteína hSOD1 característicos de FALS também foram encontrados em pacientes com SALS, reforçando a evidência de que hSOD1 tem um papel importante na etiologia da ELA em pacientes com ELA esporádica.16-19 O mecanismo exato da toxicidade associada à SOD1 ainda não foi elucidado, embora muitos mutantes da doença tenham demonstrado desestabilizar o dímero da SOD1. Neste estudo, pretendemos comparar os níveis de modificações pós-translacionais de SOD1 em pacientes com ELA aos níveis em doadores saudáveis ​​e determinar se existem padrões distintos de glutationilação ou fosforilação de proteínas. Nosso objetivo geral é elucidar um mecanismo direto de toxicidade na SALS, bem como identificar gatilhos potencialmente críticos