Analyse des modifications post-traductionnelles d'une protéine critique impliquée dans la sclérose latérale amyotrophique (SOD1)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice dans laquelle des mutations de la superoxyde dismutase Cu, Zn humaine (SOD1) ont été identifiées comme une cause de cas familiaux de SLA (FALS).1-2 Il a été démontré que le mutant SOD1 développe une nouvelle fonction toxique grâce à des expériences démontrant que de nombreux mutants de la maladie maintiennent une activité enzymatique, que les souris SOD1 nulles ne présentent pas de symptômes de la SLA et que la protéine de type sauvage co-exprimée ne sauve pas l'état pathologique.7- 11 La majorité des cas, cependant, ne sont pas causés directement par des mutations de SOD1, mais plutôt par une interaction mal comprise de plusieurs gènes ainsi que par des facteurs environnementaux, souvent appelés SLA sporadique (SALS).3 Il a été constaté que le FALS et le SALS partagent une pathologie similaire. 4-6 Les agrégats de protéines hSOD1 caractéristiques de la FALS ont également été trouvés chez les patients atteints de SALS, ce qui renforce la preuve que la hSOD1 joue un rôle important dans l'étiologie de la SLA chez les patients atteints de SLA sporadique.16-19 Le mécanisme exact de la toxicité associée à SOD1 n'a pas encore été élucidé bien que de nombreux mutants de la maladie se soient avérés déstabiliser le dimère SOD1. Dans cette étude, nous visons à comparer les niveaux de modifications post-traductionnelles de SOD1 chez les patients SLA aux niveaux chez les donneurs sains et à déterminer s'il existe des modèles distincts de glutathionylation ou de phosphorylation des protéines. Notre objectif global est d'élucider un mécanisme direct de toxicité dans le SALS ainsi que d'identifier les déclencheurs potentiellement critiques