Analyse posttranslationaler Modifikationen eines kritischen Proteins, das an der amyotrophen Lateralsklerose beteiligt ist (SOD1)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, bei der Mutationen in der menschlichen Cu, Zn-Superoxid-Dismutase (SOD1) als Ursache für Fälle von familiärer ALS (FALS) identifiziert wurden.1-2 Es wurde gezeigt, dass mutiertes SOD1 eine neue toxische Funktion durch Experimente entwickelt, die zeigen, dass viele Krankheitsmutanten ihre enzymatische Aktivität aufrechterhalten, SOD1-Null-Mäuse keine ALS-Symptome zeigen und koexprimiertes Wildtyp-Protein den Krankheitszustand nicht rettet.7- 11 Die Mehrzahl der Fälle wird jedoch nicht direkt durch Mutationen von SOD1 verursacht, sondern durch ein kaum verstandenes Zusammenspiel mehrerer Gene sowie Umweltfaktoren, was oft als sporadische ALS (SALS) bezeichnet wird.3 Es wurde festgestellt, dass FALS und SALS eine ähnliche Pathologie aufweisen. 4-6 Die für FALS charakteristischen hSOD1-Proteinaggregate wurden auch bei SALS-Patienten gefunden, was den Beweis verstärkt, dass hSOD1 eine wichtige Rolle bei der Ätiologie von ALS bei Patienten mit sporadischer ALS spielt.16-19 Der genaue Mechanismus der SOD1-assoziierten Toxizität wurde noch nicht aufgeklärt, obwohl gezeigt wurde, dass viele Krankheitsmutanten das SOD1-Dimer destabilisieren. In dieser Studie wollen wir die posttra slationalen SOD1-Modifikationen bei ALS-Patienten mit denen bei gesunden Spendern vergleichen und feststellen, ob es unterschiedliche Muster der Protein-Glutathionylierung oder -Phosphorylierung gibt. Unser übergeordnetes Ziel ist es, einen direkten Mechanismus der Toxizität bei SALS aufzuklären und potenziell kritische Auslöser zu identifizieren