Amyotrofiseen lateraaliskleroosiin liittyvän kriittisen proteiinin translaation jälkeisten modifikaatioiden analyysi (SOD1)

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on tuhoisa hermostoa rappeuttava sairaus, jossa ihmisen Cu-, Zn-superoksididismutaasin (SOD1) mutaatioiden on todettu aiheuttavan familiaalisia ALS-tapauksia (FALS).1-2 On osoitettu, että mutantti SOD1 kehittää uuden myrkyllisen funktion kokeilla, jotka osoittavat, että monet sairauden mutantit säilyttävät entsymaattisen aktiivisuuden, SOD1-nollahiirillä ei ole ALS-oireita ja koekspressoitu villityypin proteiini ei pelasta sairaustilaa. 11 Suurin osa tapauksista ei kuitenkaan johdu suoraan SOD1:n mutaatioista, vaan useiden geenien huonosti ymmärretystä vuorovaikutuksesta sekä ympäristötekijöistä, joita usein kutsutaan satunnaiseksi ALS:ksi (SALS).3 On havaittu, että FALSilla ja SALSilla on samanlainen patologia. 4-6 FALS:lle tyypillisiä hSOD1-proteiiniaggregaatteja on löydetty myös SALS-potilailta, mikä vahvistaa todisteita siitä, että hSOD1:llä on tärkeä rooli ALS:n etiologiassa satunnaisilla ALS-potilailla.16-19 SOD1:een liittyvän toksisuuden tarkkaa mekanismia ei ole vielä selvitetty, vaikka monien sairausmutanttien on osoitettu horjuttavan SOD1-dimeeriä. Tässä tutkimuksessa pyrimme vertaamaan ALS-potilaiden SOD1:n jälkeisten muutosten tasoja terveiden luovuttajien tasoihin ja määrittämään, onko proteiinin glutationylaatiossa tai fosforylaatiossa erillisiä malleja. Yleistavoitteemme on selvittää SALS:n myrkyllisyyden suora mekanismi sekä tunnistaa mahdollisesti kriittisiä laukaisimia.