Analyse av post-translasjonelle modifikasjoner av et kritisk protein implisert i amyotrofisk lateral sklerose (SOD1)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en ødeleggende nevrodegenerativ sykdom der mutasjoner i human Cu, Zn Superoxide Dismutase (SOD1) er identifisert som en årsak til familiære ALS (FALS) tilfeller.1-2 Det har blitt vist at mutant SOD1 utvikler en ny giftig funksjon gjennom eksperimenter som viser at mange sykdomsmutanter opprettholder enzymatisk aktivitet, SOD1-nullmus viser ikke ALS-symptomer, og samuttrykt villtypeprotein redder ikke sykdomstilstanden.7- 11 Flertallet av tilfellene er imidlertid ikke forårsaket direkte av mutasjoner av SOD1, i stedet forårsaket av et dårlig forstått samspill mellom flere gener samt miljøfaktorer, som ofte omtales som sporadisk ALS (SALS).3 Det har blitt funnet at FALS og SALS deler lignende patologi. 4-6 hSOD1-proteinaggregatene som er karakteristiske for FALS er også funnet hos SALS-pasienter, noe som fremmer beviset på at hSOD1 har en viktig rolle i etiologien til ALS hos sporadiske ALS-pasienter.16-19 Den nøyaktige mekanismen for SOD1-assosiert toksisitet er ennå ikke belyst, selv om mange sykdomsmutanter har vist seg å destabilisere SOD1-dimeren. I denne studien tar vi sikte på å sammenligne nivåene av SOD1 post-traslasjonelle modifikasjoner hos ALS-pasienter med nivåer hos friske donorer og å finne ut om det er distinkte mønstre av proteinglutationylering eller fosforylering. Vårt overordnede mål er å belyse en direkte mekanisme for toksisitet i SALS, samt identifisere potensielt kritiske triggere