Indukce B buněk u dětské transplantace plic

• Rituxan®

Tato složená výsledná míra je definována jako nejčasnější čas po transplantaci k některé z následujících událostí během období sledování:

• Chronická dysfunkce aloštěpu (definovaná jako výskyt potvrzeného syndromu obliterující bronchiolitidy (BOS) stupně 0-p nebo vyššího nebo diagnóza obliterativní bronchiolitidy (OB)),
• Vypsáno pro retransplantaci (např. druhá transplantace plic), popř
• Smrt.

Chronická dysfunkce aloštěpu je definována jako syndrom obliterující bronchiolitidy (BOS) ≥0p podle kritérií Mezinárodní společnosti pro transplantaci srdce a plic (ISHLT) nebo histologický důkaz obliterující bronchiolitidy prokázaný biopsií.

BOS je indikátorem potransplantační ztráty funkce plic, známkou dysfunkce aloštěpu, která se projevuje jako přetrvávající pokles objemu usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) nebo průtoku usilovného výdechu (FEF) o 25–75 % (často doprovázený důkazy obstrukce dýchacích cest), která není důsledkem jiných příčin, jako je akutní odmítnutí, akutní infekce a/nebo stenóza dýchacích cest.

• Stupeň BOS: Spirometrie % výchozí hodnoty
• 0: FEV1 >90 % a FEF25-75 % >75 %
• 0-p: FEV1 81-90 % a FEF25-75 % ≤ 75 %
• 1: FEV1 66–80 %
• 2: FEV1 51–65 %
• 3: FEV1 ≤ 50 %

Pro primární dysfunkci štěpu (PGD) bylo použito hodnocení Mezinárodní společnosti pro transplantaci srdce a plic (ISHLT). Závažnost PGD je odstupňována 0 – 3 na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti difuzních zákalů na rentgenovém snímku hrudníku a poměru arteriálního tlaku kyslíku ke koncentraci vdechovaného kyslíku. Systém hodnocení předpovídá výsledky po transplantaci plic, přičemž stupeň 3 je horší.

Účastníci byli klasifikováni jako mající PGD, pokud byli hodnoceni 2 nebo 3 kdykoli během prvních 72 hodin po transplantaci.

Rejekce plicního aloštěpu byla definována podle Mezinárodní společnosti pro transplantaci srdce a plic (ISHLT) z roku 2007. Každá transbronchiální biopsie (TBBx) byla hodnocena patologem místního centra a hodnocena, jak je popsáno níže.

Klasifikace stupně akutní buněčné rejekce (ACR):

• A0: Žádný
• A1: Minimální
• A2: Mírné
• A3: Střední
• A4: Těžké

Účastníci splnili tento výsledek, pokud byla jejich biopsie kdykoli klasifikována jako A2, A3 nebo A4.

Odmítnutí zprostředkované protilátkou (AMR) bylo definováno na základě revize pracovní formulace z roku 1996 pro standardizaci nomenklatury v diagnostice rejekce plic, patologie plicní AMR a aktualizace z roku 2012 od Patologické rady Mezinárodní společnosti pro srdce a plíce Transplantace (ISHLT).

AMR byla diagnostikována lokálně a klasifikována jako:

• Stupeň I: Latentní humorální odpověď – přítomna specifická protilátka dárce (DSA) nebo autoprotilátka a nepřítomnost abnormální histologie a nevysvětlitelné dysfunkce štěpu
• Stupeň II: Subklinická humorální rejekce – přítomna DSA nebo autoprotilátka a abnormální histologie s absencí nevysvětlitelné dysfunkce štěpu
• Stupeň III: Humorální rejekce – přítomna DSA nebo autoprotilátka a přítomna abnormální histologie a přítomna nevysvětlitelná dysfunkce štěpu.

Vyšší stupně indikují závažnější AMR.

Účastníci byli považováni za splnění tohoto výsledku, pokud byla jejich biopsie kdykoli klasifikována jako stupeň II nebo III.

Minimální hladiny takrolimu se obvykle shromažďují po transplantaci, aby lékaři mohli sledovat, jak příjemci transplantátu dodržují předepsané dávkování takrolimu. Tento výsledek byl navržen pro výzkumné účely jako indikátor adherence k takrolimu v průběhu času.

Počínaje 3 měsíci po transplantaci byla odhadnuta směrodatná odchylka (SD) pro každého účastníka, kterému byly shromážděny a zaznamenány alespoň 3 ambulantní minimální hladiny. Odhadovaná SD by se mohla odvozovat od minimálních úrovní v libovolném okamžiku až za 1 rok. Čím větší je SD (variace) hladin takrolimu, tím větší je nonadherence účastníka (účastníků), kteří užívají takrolimus podle předpisu. Neadherence je hlavním důvodem potransplantační morbidity.

U účastníků se mělo za to, že splnili tento výsledek, práh variability takrolimu, pokud jejich odhadovaná SD hladin medikace takrolimu v kterémkoli okamžiku byla 2,0 ng/ml nebo vyšší.

Pro účastníky, kteří splnili práh variability takrolimu a souhlasili s účastí na intervenci pro variabilitu takrolimu (TVI), byla uskutečněna série hovorů s účastníkem, rodičem (rodiči) / opatrovníkem (opatrovníky) a vyškoleným personálem call centra za účelem odstranění překážek dodržování.

Popis metodologie prahu variability takrolimu naleznete v části Outcome Measure 8.

Definován:

• Místní hlášení bakteriální, plísňové nebo virové infekce buď prostřednictvím formuláře specifického případu pro organismus (CRF) nebo hlášení nežádoucích účinků; nebo

• Přítomnost příznaků v době studijní návštěvy bez místního hlášení infekce, ale s odpovídající virovou infekcí identifikovanou Core Lab

  • Všechny symptomy hlášené v době návštěvy studie byly vyhodnoceny na jakékoli infekce virem Epstein-Barrové (EBV) a cytomegalovirem (CMV) identifikované Core Lab
  • U všech dalších infekcí identifikovaných v biovzorcích Core Lab nasofaryngeální (NP) a Bronchoalveolární laváž (BAL): dušnost, nový rentgenový nebo jiný zobrazovací nález, nová doplňková potřeba kyslíku, kašel se sputem a snížená spirometrie byly hodnoceny příznaky/symptomy .

U účastníků se mělo za to, že splnili tento výsledek, pokud v kterémkoli okamžiku měli infekci splňující uvedená kritéria.

Závažnost infekčních epizod byla stanovena hlavním zkoušejícím na místě (PI) pomocí stupnice nežádoucích účinků (AE) mírné až střední (stupeň <3), těžké (3. stupeň), život ohrožující (4. stupeň) nebo smrtelné ( Stupeň 5).

Protože protokol omezil hlášení AE pouze na ty události, které splňovaly kritéria hodnocení National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 4.0 stupně 3 (střední) nebo vyšší, každé infekci, která nebyla hlášena jako AE, byla přiřazena závažnost stupně <3 (účinně kombinuje stupně 1 a 2); všechny ostatní infekce využívaly přiřazený stupeň závažnosti CTCAE odpovídající AE. Vyšší stupeň závažnosti ukazuje na závažnější událost.