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Induction des cellules B dans la transplantation pulmonaire pédiatrique

7 octobre 2021 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Induction ciblée sur les cellules B pour améliorer les résultats de la transplantation pulmonaire pédiatrique (CTOTC-08)

Dans cette étude, les médecins essaient de voir si un médicament à l'étude appelé rituximab (Rituxan®) réduira le nombre de cellules B dans le corps. Les médecins essaient également de voir si la diminution des cellules B avec le rituximab (Rituxan®) peut prévenir les lésions au poumon greffé. Ce traitement a été étudié dans d'autres types de greffes d'organes solides.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les patients qui reçoivent une greffe de poumon courent un risque de rejet du ou des poumons greffés. Le rejet se produit lorsque le nouveau poumon déclenche le système de défense (immunitaire) de l'organisme. Lorsque le système immunitaire est déclenché, des cellules spéciales sont envoyées pour détruire le nouveau poumon et, éventuellement, le poumon peut ne plus fonctionner comme il le devrait. Ces cellules spéciales comprennent les cellules B. Les cellules B sont une partie importante du système immunitaire et aident le corps à combattre les infections. L'un des moyens par lesquels les cellules B combattent l'infection consiste à produire des anticorps. Les lymphocytes B et les anticorps qu'ils produisent sont impliqués dans certains types de rejet après une transplantation d'organe.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

45

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Palo Alto, California, États-Unis, 94305
        • Stanford University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Children's Hospital Boston
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Texas Children's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 21 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Inscription:

  1. Le sujet et/ou le parent tuteur doivent être en mesure de comprendre et de fournir un consentement éclairé ;
  2. Candidat à une transplantation pulmonaire primaire (répertorié pour une transplantation pulmonaire);
  3. Les sujets féminins et masculins ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception approuvées par la FDA pendant 12 mois après la fin du traitement.

  4. Fonctions adéquates de la moelle osseuse sur la base des critères suivants :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) : > 1 000 mm^3
    • Plaquettes : >100 000/mm^3
    • Hémoglobine : > 7 g/dL
    • AST ou ALT < 2 x la limite supérieure de la normale, sauf en cas de lien avec la maladie primaire

Randomisation:

Les personnes qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour la randomisation :

  1. Niveau d'immunoglobuline sérique IgG supérieur au niveau inférieur de la normale pour l'âge basé sur les plages de laboratoire locales ou 400 mg/dL dans les 90 jours précédant la randomisation ;
  2. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 4 heures suivant la greffe ;
  3. Négatif pour l'infection par l'hépatite B (si au moment de la greffe, le participant ne présente pas d'immunisation efficace, le participant doit être retesté).

Critère d'exclusion:

Inscription:

Les personnes qui répondent à l'un de ces critères ne sont pas éligibles à l'inscription en tant que participants à l'étude :

  1. Incapacité ou refus d'un participant de donner son consentement éclairé par écrit ou de se conformer au protocole de l'étude ;
  2. Greffe multi-organes ;
  3. Traitement antérieur par rituximab (Rituxan®) ;
  4. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins ;
  5. Antécédents de réaction sévère à un traitement antérieur par immunoglobuline intraveineuse (IgIV) ;
  6. Histoire de Burkholderia cenocepacia;
  7. Antécédents de traitement anti-CD20 ;
  8. Hypogammaglobulinémie persistante (IgG < niveau inférieur à la normale pour l'âge selon les plages de laboratoire locales ou 400 g/dL pendant > 2 mois) et/ou thérapie de remplacement des IgIV ;
  9. Hémoculture positive, septicémie ou autre processus pathologique avec instabilité hémodynamique au moment de l'inscription ;
  10. Tout antécédent de positivité sérologique au VIH, HBsAg, HBcAb et HCV Ac ;
  11. Antécédents de malignité de moins de 2 ans en rémission de malignité (tout antécédent de carcinome cervical in situ correctement traité ou de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité sera autorisé );
  12. Toute condition, y compris les troubles psychiatriques, qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la capacité du sujet à se conformer aux exigences de l'étude ;
  13. Participation à un autre essai expérimental dans les 4 semaines suivant l'inscription ;
  14. Allaitement actuel ou envisage de tomber enceinte pendant la période de suivi de l'étude ;
  15. Des problèmes médicaux passés ou actuels ou des résultats d'examens physiques ou de tests de laboratoire qui ne sont pas énumérés ci-dessus, qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent présenter des risques supplémentaires liés à la participation à l'étude, peuvent interférer avec la capacité du participant à se conformer aux exigences de l'étude ou qui peuvent avoir un impact sur la qualité ou l'interprétation des données obtenues à partir de l'étude.

Randomisation:

Les personnes qui répondent à l'un de ces critères ne sont pas éligibles pour la randomisation :

  1. Utilisation d'un agent d'induction autre que Thymoglobulin® ;
  2. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une ultrafiltration ;
  3. Incapacité d'obtenir un accès intraveineux ;
  4. Hémoculture positive, septicémie ou autre processus pathologique avec instabilité hémodynamique au moment de la greffe ;
  5. Utilisation d'agent(s) expérimental(s) dans les 5 demi-vies du médicament expérimental ou 4 semaines, selon la période la plus longue ;
  6. Réception d'un vaccin ROR dans les 30 jours précédant la randomisation ;
  7. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la capacité du sujet à se conformer aux exigences de l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: TRIPLER

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Induction du rituximab
Rituximab (Rituxan®) Induction Therapy Plus Standard of Care Immunosuppression (induction de la thymoglobuline, tacrolimus ou équivalent, mycophénolate mofétil (MMF) ou équivalent, et stéroïdes)
Biologique: Rituximab (Rituxan®)
2 doses : 375 mg/m^2 au jour 0 (dans les 12 heures suivant le retour aux soins intensifs après la greffe) et au jour 12 (+/-2 jours).
Autres noms:
  • Rituxan®
PLACEBO_COMPARATOR: Induction par placebo
Placebo Induction Therapy Plus Standard of Care Immunosuppression (induction de Thymoglobulin®, tacrolimus ou équivalent, mycophénolate mofétil (MMF) ou équivalent, et stéroïdes)
Biologique: Placebo
Placebo pour Rituximab (Rituxan®). 2 doses : 375 mg/m^2 au jour 0 (dans les 12 heures suivant le retour aux soins intensifs après la greffe) et au jour 12 (+/-2 jours).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Délai le plus court pour l'un des événements suivants : dysfonctionnement chronique de l'allogreffe, répertorié pour la retransplantation ou le décès
Délai: Jusqu'à 35 mois après la greffe

Ces mesures de résultats composites sont définies comme la première fois après la greffe à l'un des événements suivants au cours de la période de suivi :

  • Dysfonctionnement chronique de l'allogreffe (défini comme la survenue d'un syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) confirmé de grade 0-p ou supérieur ou un diagnostic de bronchiolite oblitérante (OB)),
  • Listé pour une nouvelle transplantation (par exemple, une deuxième transplantation pulmonaire), ou
  • Décès.
Jusqu'à 35 mois après la greffe

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants diagnostiqués avec un dysfonctionnement chronique de l'allogreffe
Délai: Jusqu'à 35 mois après la greffe

Le dysfonctionnement chronique de l'allogreffe est défini comme un syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) ≥Grade 0p selon les critères de l'International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), ou preuve histologique prouvée par biopsie de bronchiolite oblitérante.

Le BOS est un indicateur de la perte de fonction pulmonaire post-transplantation, un signe de dysfonctionnement de l'allogreffe qui se présente comme une baisse persistante du volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ou du débit expiratoire forcé (FEF) 25-75 % (souvent accompagné de preuves d'obstruction des voies respiratoires) qui ne résulte pas d'autres causes telles qu'un rejet aigu, une infection aiguë et/ou une sténose des voies respiratoires.

  • Grade BOS : Spirométrie % de la ligne de base
  • 0 : VEMS > 90 % et FEF25-75 % > 75 %
  • 0-p : VEMS 81-90 % et FEF25-75 % ≤75 %
  • 1 : VEMS 66-80 %
  • 2 : VEMS 51-65 %
  • 3 : VEMS ≤ 50 %
Jusqu'à 35 mois après la greffe
Pourcentage de participants répertoriés pour une retransplantation pendant la période de suivi de l'étude
Délai: Jusqu'à 35 mois après la greffe
Participants avec une date d'inscription signalée pour une deuxième greffe de poumon au cours de la période de suivi de l'étude.
Jusqu'à 35 mois après la greffe
Pourcentage de participants décédés pendant la période de suivi de l'étude
Délai: Jusqu'à 35 mois après la greffe
Les participants dont la date de décès était indiquée étaient considérés comme ayant atteint ce résultat.
Jusqu'à 35 mois après la greffe
Pourcentage de participants présentant un dysfonctionnement primaire du greffon (PGD)
Délai: Jusqu'à 72 heures après la greffe

La classification de la société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire (ISHLT) pour le dysfonctionnement primaire du greffon (PGD) a été utilisée. La sévérité du DPI est classée de 0 à 3 en fonction de la présence ou de l'absence d'opacités diffuses sur la radiographie thoracique et du rapport entre la pression artérielle en oxygène et la concentration en oxygène inspiré. Le système de notation prédit les résultats post-transplantation pulmonaire, le grade 3 étant le pire.

Les participants ont été classés comme ayant un DPI s'ils étaient classés 2 ou 3 à tout moment au cours des 72 premières heures après la greffe.
Jusqu'à 72 heures après la greffe
Pourcentage de participants présentant un rejet aigu de grade A
Délai: Jusqu'à 24 mois après la greffe

Le rejet d'allogreffe pulmonaire a été défini selon l'International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) de 2007. Chaque biopsie transbronchique (TBBx) a été évaluée par le pathologiste du centre local et notée comme décrit ci-dessous.

Classification de grade de rejet cellulaire aigu (ACR) :

  • A0 : aucun
  • A1 : minimale
  • A2 : doux
  • A3 : Modéré
  • A4 : Sévère

Les participants ont atteint ce résultat si, à un moment donné, leur biopsie était classée A2, A3 ou A4.
Jusqu'à 24 mois après la greffe
Pourcentage de participants avec occurrence de rejet médié par les anticorps
Délai: Jusqu'à 24 mois après la greffe

Le rejet par médiation d'anticorps (RAM) a été défini sur la base de la révision de la formulation de travail de 1996 pour la normalisation de la nomenclature dans le diagnostic du rejet pulmonaire, la pathologie de la RAM pulmonaire et la mise à jour de 2012 du Conseil de pathologie de la Société internationale de cardiologie et de poumon. Transplantation (ISHLT).

La RAM a été diagnostiquée localement et classée comme :

  • Grade I : Réponse humorale latente - Présence d'anticorps spécifiques du donneur (DSA) ou d'auto-anticorps et absence d'histologie anormale et de dysfonctionnement inexpliqué du greffon
  • Grade II : rejet humoral subclinique - DSA ou auto-anticorps présents et histologie anormale avec absence de dysfonctionnement inexpliqué du greffon
  • Grade III : Rejet humoral - présence de DSA ou d'auto-anticorps et présence d'une histologie anormale et présence d'un dysfonctionnement inexpliqué du greffon.

Des grades plus élevés indiquent une RAM plus sévère.

Les participants étaient considérés comme ayant atteint ce résultat si, à un moment quelconque, leur biopsie était classée en grade II ou III.
Jusqu'à 24 mois après la greffe
Pourcentage de participants atteignant le seuil de variabilité du tacrolimus
Délai: Jusqu'à 24 mois après la greffe

Les concentrations minimales de tacrolimus sont généralement recueillies après la greffe pour permettre aux cliniciens de surveiller l'adhésion des receveurs de greffe à la posologie de tacrolimus prescrite. Ce résultat a été conçu à des fins de recherche comme indicateur de l'adhésion au tacrolimus au fil du temps.

À partir de 3 mois après la greffe, un écart type mobile (ET) a été estimé pour chaque participant qui avait au moins 3 niveaux de creux ambulatoires collectés et enregistrés. L'ET estimé pourrait dériver d'un maximum d'un an de niveaux creux à un moment donné. Plus l'ET (variation) des niveaux de tacrolimus est grand, plus la non-observance du ou des participants prenant du tacrolimus tel que prescrit est importante. La non-observance est une cause majeure de morbidité post-greffe.

Les participants ont été considérés comme ayant atteint ce critère de jugement, le seuil de variabilité du tacrolimus, si leur écart-type estimé des niveaux de médicament de tacrolimus à tout moment était de 2,0 ng/mL ou plus.
Jusqu'à 24 mois après la greffe
Pourcentage de participants atteignant le seuil de variabilité du tacrolimus qui ont terminé l'intervention sur la variabilité du tacrolimus
Délai: Jusqu'à 27 mois après la greffe

Pour les participants qui ont atteint le seuil de variabilité du tacrolimus et ont accepté de participer à l'intervention de variabilité du tacrolimus (TVI), une série d'appels avec le participant, le(s) parent(s)/tuteur(s) et le personnel formé du centre d'appels a été menée pour surmonter les obstacles à adhérence.

Reportez-vous à la mesure de résultat 8 pour une description de la méthodologie du seuil de variabilité du tacrolimus.
Jusqu'à 27 mois après la greffe
Ampleur du changement dans l'écart type des niveaux de tacrolimus après l'intervention
Délai: Jusqu'à 19 mois après la greffe
L'écart type (ET) est un nombre qui décrit comment un groupe de mesures est réparti autour de la valeur moyenne de ce groupe. Une faible valeur SD signifie que les chiffres sont proches de la moyenne ; un SD élevé signifie que les nombres sont plus étalés. La variation de l'écart-type des niveaux de tacrolimus a été calculée en soustrayant l'écart-type pré-intervention de chaque participant de son écart-type 180 jours après son inscription à l'intervention (c'est-à-dire la valeur de l'écart-type 180 jours après l'inscription moins la valeur de l'écart-type avant l'inscription). Un changement inférieur à zéro (c'est-à-dire un nombre négatif) indiquerait une diminution du SD, ce qui est bon, peut-être à la suite de l'intervention.
Jusqu'à 19 mois après la greffe
Pourcentage de participants connaissant un épisode d'infection
Délai: Jusqu'à 24 mois après la greffe

Défini par:

  • Un rapport local d'infection bactérienne, fongique ou virale via le formulaire de rapport de cas spécifique à l'organisme (CRF) ou le rapport d'événement indésirable ; ou

  • Présence de symptômes au moment d'une visite d'étude sans rapport local d'infection mais avec une infection virale correspondante identifiée par le Core Lab

    • Tous les symptômes signalés au moment d'une visite d'étude ont été évalués pour toute infection par le virus Epstein-Barr (EBV) et le cytomégalovirus (CMV) identifiée par le Core Lab
    • Pour toute autre infection identifiée dans les biospécimens de lavage nasopharyngé (NP) et bronchoalvéolaire (LBA) du Core Lab : essoufflement, nouvelle radiographie ou autre résultat d'imagerie, nouveau besoin d'oxygène supplémentaire, toux avec crachats et diminution de la spirométrie ont été évalués signes/symptômes .

Les participants étaient considérés comme ayant atteint ce résultat si, à un moment donné, ils avaient une infection répondant aux critères référencés.
Jusqu'à 24 mois après la greffe
Nombre de participants avec gravité des épisodes d'infection
Délai: Jusqu'à 24 mois après la greffe

La gravité des épisodes d'infection a été déterminée par l'investigateur principal (IP) du site à l'aide de l'échelle des événements indésirables (EI) de léger à modéré (grade <3), grave (grade 3), menaçant le pronostic vital (grade 4) ou mortel ( Niveau 5).

Étant donné que le protocole limitait la déclaration des effets indésirables aux seuls événements qui répondaient aux critères de classement de la version 4.0 des critères de classification de la version 4.0 du National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) de grade 3 (modéré) ou supérieur, toute infection non signalée comme un effet indésirable s'est vue attribuer un gravité du grade <3 (combinant effectivement les grades 1 et 2) ; toutes les autres infections ont utilisé le degré de gravité CTCAE attribué à l'EI correspondant. Un degré de gravité plus élevé indique un événement plus grave.
Jusqu'à 24 mois après la greffe
Pourcentage de participants subissant un événement indésirable grave (EIG) lié au rituximab
Délai: Jusqu'à 35 mois après la greffe
Le pourcentage de participants présentant des événements indésirables graves (EIG) tels que déterminés par le moniteur médical de l'essai comme étant liés au rituximab est rapporté.
Jusqu'à 35 mois après la greffe

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Collaborateurs

Rho Federal Systems Division, Inc.
Clinical Trials in Organ Transplantation in Children

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Stuart Sweet, M.D., Ph.D., Washington University Medical Center: Department of Pediatrics, Division of Allergy, Immunology and Pulmonary Medicine
  • Chaise d'étude: Lara Danziger-Isakov, M.D., M.P.H., Cincinnati Children's Hospital: Division of Infectious Diseases

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

22 janvier 2015

Achèvement primaire (RÉEL)

30 juin 2019

Achèvement de l'étude (RÉEL)

30 juin 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 octobre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 octobre 2014

Première publication (ESTIMATION)

17 octobre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

26 octobre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 octobre 2021

Dernière vérification

1 octobre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DAIT CTOTC-08
  • NIAID CRMS ID#: 20181 (AUTRE: DAIT NIAID)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Le plan est de partager des données à la fin de l'étude dans : Immunology Database and Analysis Portal (ImmPort), une archive à long terme de données cliniques et mécanistiques provenant de subventions et de contrats financés par le DAIT.

Délai de partage IPD

En moyenne, dans les 24 mois suivant le verrouillage de la base de données pour l'essai.

Critères d'accès au partage IPD

Accès libre.

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur Transplantation pulmonaire

  • Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
    Retiré
    ECR d'ACP pour la transplantation
    Patients cancéreux subissant une greffe de cellules souches (RCT of ACP for Transplant)

Essais cliniques sur Rituximab (Rituxan®)

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