Inducción de células B en trasplante pulmonar pediátrico

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Esta medida de resultado compuesta se define como el tiempo más temprano después del trasplante a cualquiera de los siguientes eventos durante el período de seguimiento:

• Disfunción crónica del aloinjerto (definida como la aparición de síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) confirmado de grado 0-p o superior o un diagnóstico de bronquiolitis obliterante (OB)),
• Listado para un nuevo trasplante (p. ej., segundo trasplante de pulmón), o
• Muerte.

La disfunción crónica del aloinjerto se define como Síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS) ≥Grado 0p según los criterios de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón (ISHLT), o evidencia histológica comprobada por biopsia de bronquiolitis obliterante.

BOS es un indicador de pérdida de función pulmonar posterior al trasplante, un signo de disfunción del aloinjerto que se presenta como una disminución persistente en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) o flujo espiratorio forzado (FEF) 25-75% (a menudo acompañado de evidencia de obstrucción de las vías respiratorias) que no es el resultado de otras causas, como rechazo agudo, infección aguda y/o estenosis de las vías respiratorias.

• Grado BOS: % de espirometría del valor inicial
• 0: FEV1 >90% y FEF25-75% >75%
• 0-p: FEV1 81-90% y FEF25-75% ≤75%
• 1: FEV1 66-80%
• 2: FEV1 51-65%
• 3: VEF1 ≤50 %

Se utilizó la clasificación de la Sociedad Internacional para el Trasplante de Corazón y Pulmón (ISHLT) para la Disfunción Primaria del Injerto (PGD). La gravedad del DGP se clasifica de 0 a 3 según la presencia o ausencia de opacidades difusas en la radiografía de tórax y la relación entre la presión de oxígeno arterial y la concentración de oxígeno inspirado. El sistema de clasificación predice los resultados posteriores al trasplante de pulmón, siendo el Grado 3 el peor.

Los participantes se clasificaron con PGD si se calificaron como 2 o 3 en cualquier momento durante las primeras 72 horas posteriores al trasplante.

El rechazo del aloinjerto pulmonar se definió según la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) de 2007. Cada biopsia transbronquial (TBBx) fue evaluada por el patólogo del centro local y calificada como se describe a continuación.

Clasificación de grado de rechazo celular agudo (ACR):

• A0: Ninguno
• A1: mínimo
• A2: leve
• A3: moderado
• A4: grave

Los participantes cumplieron con este resultado si en algún momento su biopsia se clasificó como A2, A3 o A4.

El rechazo mediado por anticuerpos (AMR) se definió en base a la revisión de la Formulación de trabajo de 1996 para la estandarización de la nomenclatura en el diagnóstico de rechazo pulmonar, la patología de AMR pulmonar y la actualización de 2012 del Consejo de Patología de la Sociedad Internacional de Enfermedades del Corazón y los Pulmones. Trasplante (ISHLT).

La RAM se diagnosticó localmente y se calificó como:

• Grado I: respuesta humoral latente: presencia de anticuerpos específicos del donante (DSA) o autoanticuerpos y ausencia tanto de histología anormal como de disfunción inexplicable del injerto
• Grado II: rechazo humoral subclínico: DSA o autoanticuerpo presente e histología anormal presente con ausencia de disfunción inexplicable del injerto
• Grado III: Rechazo humoral: DSA o autoanticuerpo presente e histología anormal presente y disfunción inexplicable del injerto presente.

Los grados más altos indican AMR más grave.

Se consideró que los participantes habían alcanzado este resultado si en algún momento su biopsia se clasificó como de grado II o III.

Los niveles mínimos de tacrolimus generalmente se recopilan después del trasplante para permitir que los médicos controlen el cumplimiento de las dosis de tacrolimus prescritas por parte de los receptores de trasplantes. Este resultado se diseñó con fines de investigación como un indicador de la adherencia al tacrolimus a lo largo del tiempo.

A partir de los 3 meses posteriores al trasplante, se estimó una desviación estándar móvil (SD) para cada participante que tenía al menos 3 niveles mínimos de pacientes ambulatorios recopilados y registrados. La desviación estándar estimada podría derivar de niveles mínimos de hasta 1 año en cualquier momento dado. Cuanto mayor sea la DE (variación) de los niveles de tacrolimus, mayor será el incumplimiento de los participantes que toman tacrolimus según lo prescrito. La falta de adherencia es una de las principales razones de la morbilidad posterior al trasplante.

Se consideró que los participantes habían alcanzado este resultado, el umbral de variabilidad de tacrolimus, si su desviación estándar estimada de los niveles de medicación de tacrolimus en cualquier momento era de 2,0 ng/ml o más.

Para los participantes que alcanzaron el Umbral de Variabilidad de Tacrolimus y aceptaron participar en la Intervención de Variabilidad de Tacrolimus (TVI), se realizó una serie de llamadas con el participante, los padres/tutores y el personal capacitado del centro de llamadas para abordar las barreras para adherencia.

Consulte la Medida de resultado 8 para obtener una descripción de la metodología del umbral de variabilidad de tacrolimus.

Definido por:

• Un informe local de infección bacteriana, fúngica o viral a través del formulario de informe de caso específico del organismo (CRF) o informe de eventos adversos; o

• Presencia de síntomas en el momento de una visita de estudio sin un informe local de infección pero con una infección viral correspondiente identificada por Core Lab

  • Todos los síntomas informados en el momento de una visita de estudio fueron evaluados para cualquier infección por virus de Epstein-Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV) identificada por el laboratorio central.
  • Para cualquier otra infección identificada en muestras biológicas de lavado broncoalveolar (BAL) y nasofaríngea (NP) de Core Lab: se evaluaron signos/síntomas de dificultad para respirar, nueva radiografía u otro hallazgo de imágenes, nuevo requerimiento de oxígeno suplementario, tos con esputo y disminución de la espirometría. .

Se consideró que los participantes habían alcanzado este resultado si en algún momento tenían una infección que cumplía con los criterios de referencia.

El investigador principal (PI) del sitio determinó la gravedad de los episodios de infección utilizando la escala de eventos adversos (AE) de leve a moderado (Grado <3), grave (Grado 3), potencialmente mortal (Grado 4) o fatal ( Grado 5).

Dado que el protocolo restringió el informe de EA a solo aquellos eventos que cumplieron con los criterios de clasificación de Grado 3 (moderado) o superior del National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versión 4.0, a cualquier infección no informada como EA se le asignó un severidad de Grado <3 (combinando efectivamente los Grados 1 y 2); todas las demás infecciones utilizaron el grado de gravedad CTCAE asignado del EA correspondiente. Un grado de gravedad más alto indica un evento más grave.