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Induzione delle cellule B nel trapianto di polmone pediatrico

7 ottobre 2021 aggiornato da: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Induzione mirata alle cellule B per migliorare i risultati nel trapianto di polmone pediatrico (CTOTC-08)

In questo studio, i medici stanno cercando di vedere se un farmaco in studio chiamato rituximab (Rituxan®) ridurrà il numero di cellule B nel corpo. I medici stanno anche cercando di vedere se la riduzione delle cellule B con rituximab (Rituxan®) può prevenire lesioni al polmone trapiantato. Questo trattamento è stato studiato in altri tipi di trapianti di organi solidi.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

I pazienti che ricevono un trapianto di polmone sono a rischio di rigetto del/i polmone/i trapiantato/i. Il rigetto si verifica quando il nuovo polmone attiva il sistema di difesa (immunitario) del corpo. Quando il sistema immunitario viene attivato, vengono inviate cellule speciali per distruggere il nuovo polmone e alla fine il polmone potrebbe non essere in grado di funzionare come dovrebbe. Queste cellule speciali includono cellule B. Le cellule B sono una parte importante del sistema immunitario e aiutano il corpo a combattere le infezioni. Un modo in cui le cellule B combattono le infezioni è producendo anticorpi. I linfociti B e gli anticorpi che producono sono coinvolti in alcuni tipi di rigetto dopo il trapianto di organi.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

45

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Palo Alto, California, Stati Uniti, 94305
        • Stanford University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
        • Children's Hospital Boston
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
        • Washington University
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • Texas Children's Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Non più vecchio di 21 anni (ADULTO, BAMBINO)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

Iscrizione:

  1. Il soggetto e/o il genitore tutore devono essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato;
  2. Candidato per un trapianto di polmone primario (elencato per trapianto di polmone);
  3. I soggetti di sesso femminile e maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite approvati dalla FDA per 12 mesi dopo il completamento del trattamento.

  4. Adeguate funzioni del midollo osseo in base ai seguenti criteri:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >1000mm^3
    • Piastrine: >100.000/mm^3
    • Emoglobina: >7 g/dL
    • AST o ALT < 2 volte il limite superiore della norma a meno che non sia correlato alla malattia primaria

Randomizzazione:

Gli individui che soddisfano tutti i seguenti criteri sono idonei per la randomizzazione:

  1. Livello sierico di immunoglobuline IgG superiore al livello inferiore del normale per l'età in base agli intervalli di laboratorio locali o 400 mg/dL entro 90 giorni prima della randomizzazione;
  2. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 4 ore dal trapianto;
  3. Negativo per l'infezione da epatite B (se al momento del trapianto, il partecipante non presenta un'immunizzazione efficace, il partecipante deve essere sottoposto a un nuovo test).

Criteri di esclusione:

Iscrizione:

Le persone che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non possono essere iscritte come partecipanti allo studio:

  1. Incapacità o riluttanza di un partecipante a fornire il consenso informato scritto o a conformarsi al protocollo dello studio;
  2. Trapianto multiorgano;
  3. Precedente trattamento con rituximab (Rituxan®);
  4. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi monoclonali umanizzati o murini;
  5. Anamnesi di grave reazione alla precedente terapia con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG);
  6. Storia della Burkholderia cenocepacia;
  7. Storia della terapia anti-CD20;
  8. Ipogammaglobulinemia persistente (IgG <livello inferiore della norma per l'età in base ai range di laboratorio locali o 400 gm/dL per >2 mesi) e/o terapia sostitutiva con IVIG;
  9. Emocoltura positiva, sepsi o altro processo patologico con instabilità emodinamica al momento dell'arruolamento;
  10. Qualsiasi storia di positività sierologica per HIV, HBsAg, HBcAb e HCV Ab;
  11. Storia di malignità inferiore a 2 anni in remissione della malignità (sarà consentita qualsiasi storia di carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato);
  12. Qualsiasi condizione, compresi i disturbi psichiatrici, che secondo l'opinione dello sperimentatore interferirebbe con la capacità del soggetto di soddisfare i requisiti dello studio;
  13. Partecipazione a un altro studio sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento;
  14. Attualmente in allattamento o prevede una gravidanza durante il periodo di follow-up dello studio;
  15. Problemi medici passati o attuali o risultati dell'esame fisico o dei test di laboratorio che non sono elencati sopra, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono comportare rischi aggiuntivi dalla partecipazione allo studio, possono interferire con la capacità del partecipante di soddisfare i requisiti dello studio o che possono influire sulla qualità o sull'interpretazione dei dati ottenuti dallo studio.

Randomizzazione:

Gli individui che soddisfano uno qualsiasi di questi criteri non sono idonei per la randomizzazione:

  1. Uso di un agente di induzione diverso da Thymoglobulin®;
  2. Insufficienza renale che richiede emodialisi o ultrafiltrazione;
  3. Incapacità di ottenere l'accesso endovenoso;
  4. Emocoltura positiva, sepsi o altro processo patologico con instabilità emodinamica al momento del trapianto;
  5. Uso di uno o più agenti sperimentali entro 5 emivite dal farmaco sperimentale o 4 settimane, a seconda di quale sia il periodo più lungo;
  6. Ricezione di un vaccino MMR entro 30 giorni prima della randomizzazione;
  7. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del soggetto di soddisfare i requisiti dello studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: RANDOMIZZATO
  • Modello interventistico: PARALLELO
  • Mascheramento: TRIPLICARE

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Induzione con Rituximab
Terapia di induzione con Rituximab (Rituxan®) più immunosoppressione standard di cura (induzione con timoglobulina, tacrolimus o equivalente, micofenolato mofetile (MMF) o equivalente e steroidi)
Biologico: Rituximab (Rituxan®)
2 Dosi: 375 mg/m^2 il giorno 0 (entro 12 ore dal ritorno in terapia intensiva dopo il trapianto) e il giorno 12 (+/-2 giorni).
Altri nomi:
  • Rituxan®
PLACEBO_COMPARATORE: Induzione con placebo
Terapia di induzione con placebo più immunosoppressione standard di cura (induzione con Thymoglobulin®, tacrolimus o equivalente, micofenolato mofetile (MMF) o equivalente e steroidi)
Biologico: Placebo
Placebo per Rituximab (Rituxan®). 2 Dosi: 375 mg/m^2 il giorno 0 (entro 12 ore dal ritorno in terapia intensiva dopo il trapianto) e il giorno 12 (+/-2 giorni).

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Il primo momento in cui si verifica uno dei seguenti eventi: disfunzione cronica dell'allotrapianto, elencata per nuovo trapianto o decesso
Lasso di tempo: Fino a 35 mesi dopo il trapianto

Questa misura di esito composito è definita come il primo tempo post-trapianto a uno qualsiasi dei seguenti eventi durante il periodo di follow-up:

  • Disfunzione cronica dell'allotrapianto (definita come l'insorgenza di sindrome di bronchiolite obliterante (BOS) confermata di grado 0-p o superiore o una diagnosi di bronchiolite obliterante (OB)),
  • Elencato per ri-trapianto (ad esempio, secondo trapianto di polmone), o
  • Morte.
Fino a 35 mesi dopo il trapianto

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Percentuale di partecipanti con diagnosi di disfunzione cronica dell'allotrapianto
Lasso di tempo: Fino a 35 mesi dopo il trapianto

La disfunzione cronica dell'allotrapianto è definita come sindrome da bronchiolite obliterante (BOS) ≥Grado 0p secondo i criteri dell'International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), o evidenza istologica comprovata da biopsia di bronchiolite obliterante.

La BOS è un indicatore della perdita post-trapianto della funzione polmonare, un segno di disfunzione dell'allotrapianto che si presenta come un declino persistente del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) o del flusso espiratorio forzato (FEF) del 25-75% (spesso accompagnato da evidenza di ostruzione delle vie aeree) che non è il risultato di altre cause come rigetto acuto, infezione acuta e/o stenosi delle vie aeree.

  • Grado BOS: Spirometria % del basale
  • 0: FEV1 >90% e FEF25-75% >75%
  • 0-p: FEV1 81-90% e FEF25-75% ≤75%
  • 1: FEV1 66-80%
  • 2: FEV1 51-65%
  • 3: FEV1 ≤50%
Fino a 35 mesi dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti elencati per un nuovo trapianto durante il periodo di follow-up dello studio
Lasso di tempo: Fino a 35 mesi dopo il trapianto
- Partecipanti con una data di inserimento segnalata per un secondo trapianto di polmone durante il periodo di follow-up dello studio.
Fino a 35 mesi dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti deceduti durante il periodo di follow-up dello studio
Lasso di tempo: Fino a 35 mesi dopo il trapianto
Si riteneva che i partecipanti con una data di morte segnalata avessero raggiunto questo risultato.
Fino a 35 mesi dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti con disfunzione primaria del trapianto (PGD)
Lasso di tempo: Fino a 72 ore dopo il trapianto

È stata utilizzata la classificazione ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) per la disfunzione primaria del trapianto (PGD). La gravità della PGD è classificata da 0 a 3 in base alla presenza o assenza di opacità diffuse alla radiografia del torace e al rapporto tra la pressione arteriosa dell'ossigeno e la concentrazione di ossigeno inspirato. Il sistema di classificazione prevede gli esiti post-trapianto di polmone con il grado 3 peggiore.

I partecipanti sono stati classificati come affetti da PGD se classificati come 2 o 3 in qualsiasi momento durante le prime 72 ore post-trapianto.
Fino a 72 ore dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti con occorrenza di rigetto acuto di grado A
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi dopo il trapianto

Il rigetto dell'allotrapianto polmonare è stato definito secondo l'International Society for Heart and Lung Transplantation's (ISHLT) del 2007. Ogni biopsia transbronchiale (TBBx) è stata valutata dal patologo del centro locale e classificata come descritto di seguito.

Classificazione del grado di rigetto cellulare acuto (ACR):

  • R0: Nessuno
  • A1: minimo
  • A2: Lieve
  • R3: Moderato
  • R4: Grave

I partecipanti hanno raggiunto questo risultato se in qualsiasi momento la loro biopsia è stata classificata come A2, A3 o A4.
Fino a 24 mesi dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti con occorrenza di rigetto mediato da anticorpi
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi dopo il trapianto

Il rigetto mediato da anticorpi (AMR) è stato definito sulla base della revisione della formulazione di lavoro del 1996 per la standardizzazione della nomenclatura nella diagnosi di rigetto polmonare, della patologia dell'AMR polmonare e dell'aggiornamento del 2012 del Pathology Council of the International Society for Heart and Lung Trapianto (ISHLT).

L'AMR è stata diagnosticata localmente e classificata come:

  • Grado I: risposta umorale latente - Anticorpo specifico del donatore (DSA) o autoanticorpi presenti e assenza sia di istologia anormale che di disfunzione del trapianto inspiegabile
  • Grado II: rigetto umorale subclinico - DSA o autoanticorpi presenti e istologia anormale presente con assenza di disfunzione del trapianto inspiegabile
  • Grado III: Rigetto umorale - DSA o autoanticorpi presenti e istologia anormale presente e disfunzione del trapianto inspiegabile presente.

Gradi più alti indicano AMR più grave.

Si considerava che i partecipanti avessero raggiunto questo risultato se in qualsiasi momento la loro biopsia fosse stata classificata come Grado II o III.
Fino a 24 mesi dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti che soddisfano la soglia di variabilità del tacrolimus
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi dopo il trapianto

I livelli minimi di tacrolimus vengono generalmente raccolti dopo il trapianto per consentire ai medici di monitorare l'aderenza dei riceventi del trapianto al dosaggio prescritto di tacrolimus. Questo risultato è stato progettato per scopi di ricerca come indicatore di aderenza al tacrolimus nel tempo.

A partire da 3 mesi dopo il trapianto, è stata stimata una deviazione standard mobile (SD) per ciascun partecipante che aveva raccolto e registrato almeno 3 livelli minimi ambulatoriali. La DS stimata potrebbe derivare da un massimo di 1 anno di livelli minimi in un dato momento. Maggiore è la SD (variazione) dei livelli di tacrolimus, maggiore è la non aderenza dei partecipanti che assumono tacrolimus come prescritto. La non aderenza è una delle ragioni principali della morbilità post-trapianto.

Si considerava che i partecipanti avessero raggiunto questo risultato, la soglia di variabilità del tacrolimus, se la loro DS stimata dei livelli del farmaco tacrolimus in qualsiasi momento era di 2,0 ng/mL o superiore.
Fino a 24 mesi dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto la soglia di variabilità del tacrolimus che hanno completato l'intervento di variabilità del tacrolimus
Lasso di tempo: Fino a 27 mesi dopo il trapianto

Per i partecipanti che hanno raggiunto la soglia di variabilità del tacrolimus e hanno accettato di partecipare all'intervento sulla variabilità del tacrolimus (TVI), è stata condotta una serie di chiamate con il partecipante, i genitori/tutori e il personale del call center addestrato per affrontare le barriere aderenza.

Fare riferimento alla misura di risultato 8 per una descrizione della metodologia della soglia di variabilità del tacrolimus.
Fino a 27 mesi dopo il trapianto
Entità del cambiamento nella deviazione standard dei livelli di tacrolimus dopo l'intervento
Lasso di tempo: Fino a 19 mesi dopo il trapianto
La deviazione standard (SD) è un numero che descrive come un gruppo di misurazioni è distribuito attorno al valore medio per quel gruppo. Un valore SD basso significa che i numeri sono vicini alla media; una SD alta significa che i numeri sono più distribuiti. La variazione della SD dei livelli di tacrolimus è stata calcolata sottraendo la DS pre-intervento di ciascun partecipante dalla DS 180 giorni dopo l'arruolamento nell'intervento (ovvero, il valore della SD 180 giorni dopo l'arruolamento meno il valore della DS prima dell'arruolamento). Una variazione inferiore a zero (cioè un numero negativo) indicherebbe una diminuzione della SD, che è buona, probabilmente come risultato dell'intervento.
Fino a 19 mesi dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti che hanno sperimentato un episodio di infezione
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi dopo il trapianto

Definito da:

  • Una segnalazione locale di infezione batterica, fungina o virale tramite il modulo di segnalazione del caso specifico dell'organismo (CRF) o la segnalazione di eventi avversi; O

  • Presenza di sintomi al momento di una visita di studio senza una segnalazione locale di infezione ma con una corrispondente infezione virale identificata dal Core Lab

    • Tutti i sintomi riportati al momento della visita dello studio sono stati valutati per qualsiasi infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) e da citomegalovirus (CMV) identificata dal Core Lab
    • Per qualsiasi altra infezione identificata nei biocampioni del Core Lab Nasopharyngeal (NP) e Bronchoalveolar Lavage (BAL): mancanza di respiro, nuova radiografia o altri reperti di imaging, nuovo fabbisogno di ossigeno supplementare, tosse con espettorato e diminuzione della spirometria sono stati valutati segni/sintomi .

Si considerava che i partecipanti avessero raggiunto questo risultato se in qualsiasi momento avessero avuto un'infezione che soddisfacesse i criteri di riferimento.
Fino a 24 mesi dopo il trapianto
Numero di partecipanti con episodi di gravità dell'infezione
Lasso di tempo: Fino a 24 mesi dopo il trapianto

La gravità degli episodi di infezione è stata determinata dal Principal Investigator (PI) del sito utilizzando la scala degli eventi avversi (AE) da lieve a moderata (grado <3), grave (grado 3), pericolosa per la vita (grado 4) o fatale ( Grado 5).

Poiché il protocollo limitava la segnalazione di AE solo agli eventi che soddisfacevano i criteri di classificazione della versione 4.0 del National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) di Grado 3 (moderato) o superiore, a qualsiasi infezione non segnalata come AE veniva assegnato un gravità di Grado <3 (combinando efficacemente i Gradi 1 e 2); tutte le altre infezioni utilizzavano il grado di gravità CTCAE assegnato all'evento avverso corrispondente. Un grado di gravità più elevato indica un evento più grave.
Fino a 24 mesi dopo il trapianto
Percentuale di partecipanti che hanno sperimentato un evento avverso grave (SAE) correlato a Rituximab
Lasso di tempo: Fino a 35 mesi dopo il trapianto
Viene riportata la percentuale di partecipanti con eventi avversi gravi (SAE) correlati al rituximab, come determinato dal monitoraggio medico dello studio.
Fino a 35 mesi dopo il trapianto

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Collaboratori

Rho Federal Systems Division, Inc.
Clinical Trials in Organ Transplantation in Children

Investigatori

  • Cattedra di studio: Stuart Sweet, M.D., Ph.D., Washington University Medical Center: Department of Pediatrics, Division of Allergy, Immunology and Pulmonary Medicine
  • Cattedra di studio: Lara Danziger-Isakov, M.D., M.P.H., Cincinnati Children's Hospital: Division of Infectious Diseases

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

22 gennaio 2015

Completamento primario (EFFETTIVO)

30 giugno 2019

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

30 giugno 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 ottobre 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 ottobre 2014

Primo Inserito (STIMA)

17 ottobre 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

26 ottobre 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

7 ottobre 2021

Ultimo verificato

1 ottobre 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • DAIT CTOTC-08
  • NIAID CRMS ID#: 20181 (ALTRO: DAIT NIAID)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Il piano è di condividere i dati al termine dello studio in: Immunology Database and Analysis Portal (ImmPort), un archivio a lungo termine di dati clinici e meccanicistici provenienti da sovvenzioni e contratti finanziati da DAIT.

Periodo di condivisione IPD

In media, entro 24 mesi dal blocco del database per la versione di prova.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Accesso libero.

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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