Doprovodná studie PET/CT zobrazování podle ACTG A5314 (PET/CTMTX)

1. Kritéria zahrnutí:

1.1 Infekce HIV-1, zdokumentovaná jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo testovací sadou enzymu HIV nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA) kdykoli před vstupem do studie a potvrzená licencovaným Western blotem nebo druhým testem na protilátky jinou metodou než počáteční rychlý HIV a/nebo E/CIA, nebo HIV-1 antigen, plazmatická HIV-1 RNA virová zátěž.

POZNÁMKA: Termín "licencovaný" se vztahuje na sadu schválenou FDA v USA, která je vyžadována pro všechny studie IND.

Směrnice WHO (Světová zdravotnická organizace) a CDC (Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí) nařizují, že potvrzení výsledku počátečního testu musí použít test, který se liší od testu použitého pro počáteční hodnocení. Reaktivní počáteční rychlý test by měl být potvrzen buď jiným typem rychlého testu nebo E/CIA, který je založen na jiném preparátu antigenu a/nebo odlišném principu testu (např. nepřímý versus kompetitivní), nebo Western blotem nebo plazmatickým HIV -1 virová zátěž RNA.

1.2 V současné době na kontinuální ART po dobu ≥24 týdnů před vstupem do studie. To je definováno jako nepřetržitá aktivní terapie po dobu 24 týdnů před vstupem do studie bez přerušení léčby delším než 7 po sobě jdoucích dnů a s celkovým trváním bez léčby ne delším než 14 dní během 90 dnů před vstupem do studie.

1.3 Počet CD4+ T-buněk ≥400 buněk/mm3 získaný během 60 dnů před vstupem do studie kteroukoli laboratoří v USA, která má certifikaci Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) nebo její ekvivalent.

1.4 Hladina HIV-1 RNA pod limitem kvantifikace pomocí testu schváleného FDA po dobu alespoň 24 týdnů před vstupem do studie a potvrzena do 60 dnů před vstupem do studie. Test použitý pro způsobilost může být proveden jakoukoli laboratoří v USA, která má certifikaci CLIA nebo její ekvivalent.

POZNÁMKA: Jednotlivá stanovení, která jsou mezi limitem kvantifikace testu a 200 kopií/ml, jsou povolena, pokud jsou předchozí a následující stanovení pod úrovní kvantifikace.

1.5 Následující laboratorní hodnoty získané během 60 dnů před vstupem do studie kteroukoli laboratoří v USA, která má certifikaci CLIA nebo její ekvivalent;

• Glukóza nalačno <180 mg/dl
• ALT [sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT)] < 2násobek horní hranice normálu (ULN)
• AST [sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)] <2 x ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥50 ml/min podle Cockcroft-Gaulta (viz část 6.3.5 s pokyny pro CrCl) POZNÁMKA: Kandidáti, kteří užívají TDF jako součást svého režimu ART, musí mít odhadovaný CrCl ≥60 ml/min.
• Bílé krvinky (WBC) >3000/mm3
• Hemoglobin >12,0 g/dl
• Krevní destičky >150 000/mm3

1.6 Subjekty ženského pohlaví, které jsou postmenopauzální (tj. s potenciálem neplodit děti), definované buď jako:

1. Odpovídající lékařská dokumentace předchozí hysterektomie a/nebo kompletní bilaterální ooforektomie (tj. chirurgické odstranění vaječníků vedoucí k „chirurgické menopauze“ a vyskytující se ve věku, ve kterém byl zákrok proveden), NEBO

2. Trvalé zastavení dříve se vyskytující menstruace v důsledku selhání vaječníků s dokumentací hormonálního deficitu certifikovaným poskytovatelem zdravotní péče (tj. „spontánní menopauza“). Hormonální nedostatek by měl být řádně zdokumentován v případě podezření na spontánní menopauzu takto:

   1. Pokud je věk >54 let a nedochází k normální menstruaci po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců: hladina sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) zvýšená na postmenopauzální rozmezí na základě laboratorního referenčního rozmezí, kde se hormonální test provádí;
   2. Pokud je věk ≤ 54 let a chybí normální menstruace po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců: Negativní sérum nebo moč (β-HCG) provedené během 48 hodin před vstupem do studie se souběžně zvýšenou hladinou FSH v séru v postmenopauzálním rozmezí, deprese hladina estradiolu (E2) v postmenopauzálním rozmezí a chybějící hladina progesteronu v séru na základě laboratorních referenčních rozmezí, kde se provádějí hormonální testy.

1.7 Muži musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (tj. aktivní pokus o oplodnění, darování spermatu). Pokud se muž účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí souhlasit s užíváním DVĚ spolehlivých forem antikoncepce současně během studie a minimálně 3 měsíce po léčbě.

Muži a jejich partnerky MUSÍ správně používat alespoň DVĚ z následujících antikoncepčních prostředků:

• Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla
• Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Podvázání vejcovodů
• Antikoncepce na hormonální bázi

POZNÁMKY: Sexuální aktivita, která by mohla vést k těhotenství, se nevztahuje na sexuální aktivitu s neplodným partnerem.

Přijatelnou dokumentací pro použití dvou metod antikoncepce je zpráva mužského subjektu o použití druhé formy antikoncepce jeho partnerkou.

1.8 Subjekty, které nemají reprodukční potenciál (definované jako ženy, které byly postmenopauzální alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, nebo muži, kteří mají zdokumentovanou vazektomii) jsou způsobilí pro studii, aniž by vyžadovali použití antikoncepčních prostředků. Aby bylo možné ověřit nedostatek reprodukčního potenciálu, musí být ve zdrojových dokumentech písemná dokumentace nebo ústní sdělení lékaře nebo klinického personálu o jednom z následujících:

• Zpráva/dopis lékaře.
• Operativní zpráva nebo jiná zdrojová dokumentace v záznamu pacienta.
• Shrnutí vypouštění.
• Měření folikuly stimulujícího hormonu (FSH) se zvýšilo do rozmezí menopauzy, jak stanovila oznamující laboratoř.

POZNÁMKY: Jakékoli prohlášení o sterilitě nebo neplodnosti (nebo partnerově) by mělo být uvedeno ve zdrojovém dokumentu.

Ženám, které hlásí, že jsou po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, ale které nemají dokumentaci o postmenopauzálním stavu od klinického lékaře, bude hormonální vyšetření provedeno před vstupem do studie.

1.9 Střední nebo vysoké riziko KVO definované jako:

A) Zdokumentované CVD podle splnění alespoň 1 ze 3 níže uvedených kritérií:

1. Onemocnění koronárních tepen (CAD): předchozí infarkt myokardu v důsledku aterosklerózy, bypass koronární tepny, perkutánní koronární intervence nebo angiografická ICHS se stenózou luminálního průměru alespoň jedné koronární tepny alespoň 50 %.
2. Cerebrovaskulární onemocnění: předchozí ischemická cévní mozková příhoda karotického původu, karotická endarterektomie nebo stentování nebo angiografická stenóza karotidy alespoň 50 %.
3. Onemocnění periferních tepen: předchozí chirurgický nebo perkutánní revaskularizační výkon dolní končetiny nebo angiografická arteriální stenóza dolní končetiny minimálně 50 %.

NEBO

B) Kontrolovaný diabetes mellitus typu II (HbA1C ≤ 8,0 % během posledních 90 dnů před vstupem do studie, bez ohledu na užívání léků)

NEBO

C) Kterýkoli z následujících rizikových faktorů KVO:

1. Současné kouření: subjekt uvádí, že za poslední měsíc vykouřil v průměru alespoň půl krabičky cigaret denně.
2. Hypertenze (HTN): dvě po sobě jdoucí měření TK buď se systolickým >140 mmHg nebo diastolickým >90 mmHg; nebo na antihypertenzivních lécích.
3. Dyslipidémie: definovaná jako non-HDL-C >160 mg/dl, bez ohledu na užívání léků.
4. hsCRP ≥2 mg/l

1.10 Muži a ženy ve věku ≥40 let.

1.11 Schopnost a ochota subjektu poskytnout informovaný souhlas.

1.12 U subjektů užívajících tenofovir (TFV) jako součást svého režimu ART, ochota zvážit účast na PK složce studie.

POZNÁMKA: Účast v komponentě PK je volitelná, ale důrazně se doporučuje.

1.13 Dokončení předvstupního posouzení slintavky a kulhavky.

POZNÁMKA: Na místě musí být provedena alespoň jedna slintavka a kulhavka a před vstupem do studie musí být potvrzena jako přijatelná základní laboratoří programu UW AIRP (University of Wisconsin Atherosclerosis Imaging Research Program).

1.14 Další kritéria pro zařazení do dílčí studie Imaging:

Aby byl subjekt způsobilý pro dílčí studii PET/CT Imaging, musí:

A) Být účastníkem rodičovské studie B) Dosud jsem nedostal studovaný lék C) Být schopen podstoupit zobrazovací vyšetření před randomizací

2. Kritéria vyloučení:

2.1 Akutní nebo závažné onemocnění vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 60 dnů před vstupem do studie.

POZNÁMKA: Léčba musí skončit alespoň 60 dní před vstupem do studie, aby byla způsobilá.

2.2 Dokumentace jakéhokoli stavu CDC s indikátorem AIDS kategorie C [78] nebo orofaryngeální kandidózy (drozd) během 90 dnů před vstupem do studie.

2.3 Příjem antibiotické terapie do 30 dnů před vstupem do studie.

2.4 Latentní infekce TBC (definovaná jako pozitivní PPD ≥5 mm, pozitivní test uvolňování interferonu-gama nebo pozitivní test T-bodu kdykoli v minulosti) nebo důkaz latentní TBC na screeningovém rentgenovém snímku hrudníku, který nebyl úplně léčeni nebo byli léčeni během posledních 6 měsíců před vstupem do studie.

2,5 TBC onemocnění vyžadující léčbu během 48 týdnů před vstupem do studie.

2.6 Život ohrožující plísňová infekce vyžadující léčbu, podle názoru zkoušejícího, během 48 týdnů před vstupem do studie.

2.7 Virová infekce herpes-zoster vyžadující léčbu během 90 dnů před vstupem do studie.

2.8 Anamnéza nebo současná aktivní infekce hepatitidy B definovaná jako pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní HBV DNA u subjektů s izolovanou pozitivitou HBcAb, definovanou jako negativní HBsAg, negativní HBsAb a pozitivní HBcAb během 24 týdnů před vstupem do studie.

POZNÁMKA: Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B, ale jsou negativní na HBV DNA, jsou ve studii povoleny.

2.9 Chronická infekce hepatitidy C definovaná jako pozitivní protilátka proti hepatitidě C a pozitivní RNA hepatitidy C kdykoli před vstupem do studie.

POZNÁMKA: Do studie jsou povoleni jedinci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, ale jsou negativní na HCV RNA.

2.10 Dříve diagnostikovaný syndrom myelodysplazie.

2.11 Léčené lymfoproliferativní onemocnění ≤ 5 let před vstupem do studie.

2.12 Klinicky významné plicní onemocnění na screeningovém rentgenovém snímku hrudníku, které podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt zvýšenému riziku plicní toxicity (např. plicní fibróza v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění nebo plicní lymfoproliferativní onemocnění).

2.13 Použití imunomodulátorů (např. interleukinů, interferonů, cyklosporinu), HIV vakcíny, systémové cytotoxické chemoterapie nebo výzkumné terapie během 30 dnů před vstupem do studie.

2.14 Změna v režimu ART během 12 týdnů před vstupem do studie nebo zamýšlená modifikace ART během studie.

POZNÁMKA: Modifikace dávek ART během 12 týdnů před vstupem do studie jsou povoleny. Kromě toho je změna ve formulaci (např. ze standardní formulace na kombinaci s fixní dávkou) povolena během 12 týdnů před vstupem do studie. Substituce jednoho léku v rámci třídy (např. přechod z nevirapinu na efavirenz nebo z atazanaviru na darunavir) je povolena během 12 týdnů před vstupem do studie, s výjimkou přechodu z jakéhokoli jiného NRTI na abakavir. Žádné další změny v ART během 12 týdnů před vstupem do studie nejsou povoleny.

2.15 Známá alergie/citlivost nebo jakákoli přecitlivělost na složky studovaného léku (léků) nebo jejich formulaci.

2.16 Průměrná denní spotřeba tří nebo více alkoholických nápojů po dobu 4 týdnů před vstupem do studie nebo záměrem konzumovat průměrně dva nebo více alkoholických nápojů denně během studie.

POZNÁMKA: Nápoj obsahující alkohol je definován jako 12 uncí piva, 4 unce vína nebo 1 unce lihovin.

2.17 Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.

2.18 Změny v medikaci snižující lipidy nebo antihypertenzivu během 90 dnů před vstupem do studie nebo očekávaná potřeba upravit tyto léky během studie.

POZNÁMKA: Léky snižující hladinu lipidů zahrnují: statiny, fibráty, niacin (dávka ≥250 mg denně) a rybí olej/omega 3 mastné kyseliny (dávka >1000 mg mořských olejů denně).

2.19 Očkování (např. chřipka, pneumokokový polysacharid) do 14 dnů před vstupem do studie.

2.20 Předpokládaná potřeba očkování (např. chřipka, pneumokokový polysacharid) během 1 týdne před týdnem 4, 12, 24 nebo 36 studijními návštěvami.

2.21 Nadbytek extrakompartmentálních tekutin včetně ascitu, perikardiální tekutiny a pleurálních výpotků, což by podle názoru řešitelů studie vedlo k potížím při monitorování dávky MTX.

2.22 Užívání léků, které mění metabolismus kyseliny listové, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol nebo snižují tubulární exkreci, jako je probenecid, během 14 dnů před vstupem do studie.

2.23 Městnavé srdeční selhání třídy IV podle New York Heart Association.

2.24 Diabetes mellitus s HbA1C > 8,0 % během posledních 90 dnů před vstupem do studie.

2.25 Pacienti, kteří hlásí jakoukoli významnou radiační zátěž v průběhu roku před randomizací. Významná expozice je definována jako:

i) Více než 2 PCI během 12 měsíců od randomizace ii) Více než 2 studie perfuze myokardu za posledních 12 měsíců iii) Více než 2 CT angiogramy během posledních 12 měsíců iv) Všichni jedinci s anamnézou radiační terapie.

2.26 Současné denní používání inzulínu.