Badanie towarzyszące obrazowaniu PET/CT zgodne z ACTG A5314 (PET/CTMTX)

1. Kryteria włączenia:

1.1 Zakażenie wirusem HIV-1 udokumentowane dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub zestawem testów enzymatycznych lub chemiluminescencyjnych (E/CIA) w dowolnym momencie przed włączeniem do badania i potwierdzone licencjonowanym testem Western blot lub drugim testem na obecność przeciwciał metodą inną niż początkowe szybkie HIV i/lub E/CIA lub antygen HIV-1, miano wirusa HIV-1 RNA w osoczu.

UWAGA: Termin „licencjonowany” odnosi się do zestawu zatwierdzonego przez amerykańską FDA, który jest wymagany do wszystkich badań IND.

Wytyczne WHO (Światowej Organizacji Zdrowia) i CDC (Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom) nakazują, aby potwierdzenie wstępnego wyniku testu wymagało użycia innego testu niż ten użyty do wstępnej oceny. Reaktywny początkowy szybki test powinien zostać potwierdzony innym rodzajem szybkiego testu lub E/CIA, który opiera się na innym preparacie antygenu i/lub innej zasadzie testu (np. -1 miano wirusa RNA.

1.2 Obecnie trwa ciągła ART przez ≥24 tygodnie przed włączeniem do badania. Jest to definiowane jako ciągła aktywna terapia przez okres 24 tygodni przed włączeniem do badania bez przerw w leczeniu dłuższych niż 7 kolejnych dni i całkowity czas przerwy w leczeniu nie dłuższy niż 14 dni w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania.

1,3 Liczba limfocytów T CD4+ ≥400 komórek/mm3 uzyskana w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania przez dowolne laboratorium w USA, które posiada certyfikat Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub równoważny.

1.4 Poziom RNA HIV-1 poniżej granicy oznaczalności przy użyciu testu zatwierdzonego przez FDA przez co najmniej 24 tygodnie przed włączeniem do badania i potwierdzony w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania. Test stosowany do kwalifikacji może zostać przeprowadzony przez dowolne laboratorium w USA, które posiada certyfikat CLIA lub jego odpowiednik.

UWAGA: Pojedyncze oznaczenia mieszczące się w zakresie od granicy oznaczalności testu do 200 kopii/ml są dozwolone, o ile poprzednie i kolejne oznaczenia są poniżej poziomu oznaczalności.

1.5 Następujące wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem badania przez dowolne laboratorium w USA, które posiada certyfikat CLIA lub jego odpowiednik;

• Glukoza na czczo <180 mg/dl
• AlAT [transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT)] <2 razy górna granica normy (GGN)
• AspAT [transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)] <2 x GGN
• Szacowany klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta (instrukcje dotyczące CrCl znajdują się w części 6.3.5) UWAGA: Kandydaci przyjmujący TDF jako część swojego schematu ART muszą mieć szacowany CrCl ≥60 ml/min.
• Krwinki białe (WBC) >3000/mm3
• Hemoglobina >12,0 g/dl
• Płytki >150 000/mm3

1.6 Kobiety po menopauzie (tj. niemogące zajść w ciążę), zdefiniowane jako posiadające:

1. Odpowiednia dokumentacja medyczna wcześniejszej histerektomii i/lub całkowitej obustronnej resekcji jajników (tj. chirurgicznego usunięcia jajników skutkującego „chirurgiczną menopauzą” i występującego w wieku, w którym wykonano zabieg), LUB

2. Trwałe ustanie wcześniej występujących miesiączek w wyniku niewydolności jajników z udokumentowanym niedoborem hormonalnym przez certyfikowanego pracownika służby zdrowia (tj. „Spontaniczna menopauza”). Niedobory hormonalne należy odpowiednio udokumentować w przypadku podejrzenia samoistnej menopauzy w następujący sposób:

   1. Jeśli wiek >54 lat i brak prawidłowych miesiączek przez co najmniej 24 kolejne miesiące: poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy podwyższony do zakresu pomenopauzalnego na podstawie zakresu referencyjnego laboratorium, w którym wykonuje się badanie hormonalne;
   2. Jeśli wiek ≤ 54 lat i brak prawidłowych miesiączek przez co najmniej 24 kolejne miesiące: Ujemny wynik badania surowicy lub moczu (β-HCG) w ciągu 48 godzin przed włączeniem do badania z jednoczesnym podwyższonym poziomem FSH w surowicy w zakresie pomenopauzalnym, obniżonym poziom estradiolu (E2) w zakresie pomenopauzalnym i brak stężenia progesteronu w surowicy, na podstawie zakresów referencyjnych laboratoryjnych, w których wykonywane są oznaczenia hormonalne.

1.7 Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (tj. aktywnej próbie zapłodnienia, dawaniu nasienia). W przypadku uczestnictwa w czynności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie DWÓCH niezawodnych form antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu terapii.

Co najmniej DWA z następujących środków antykoncepcyjnych MUSZĄ być odpowiednio stosowane przez mężczyzn i ich partnerki:

• Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez
• Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Podwiązanie jajowodów
• Antykoncepcja na bazie hormonów

UWAGI: Aktywność seksualna, która może prowadzić do ciąży, nie dotyczy współżycia z niepłodnym partnerem.

Akceptowalną dokumentacją dotyczącą stosowania dwóch metod antykoncepcji jest oświadczenie mężczyzny o stosowaniu drugiej metody antykoncepcji przez jego partnerkę.

1.8 Osoby nieposiadające potencjału rozrodczego (zdefiniowane jako kobiety, które były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub mężczyźni, którzy przeszli udokumentowaną wazektomię) kwalifikują się do badania bez konieczności stosowania środków antykoncepcyjnych. W celu weryfikacji braku potencjału rozrodczego w dokumentach źródłowych musi znajdować się dokumentacja pisemna lub ustna informacja lekarza lub personelu lekarza o jednym z poniższych:

• Raport/pismo lekarza.
• Raport operacyjny lub inna dokumentacja źródłowa w dokumentacji pacjenta.
• Podsumowanie absolutorium.
• Pomiar hormonu folikulotropowego (FSH) wzrósł do zakresu menopauzy ustalonego przez laboratorium raportujące.

UWAGI: Każde oświadczenie o deklarowanej przez siebie bezpłodności lub niepłodności (lub partnera) powinno być wpisane do dokumentu źródłowego.

Kobiety, które zgłaszają, że są w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 24 kolejne miesiące, ale które nie posiadają dokumentacji stanu pomenopauzalnego od lekarza, zostaną poddane ocenie hormonalnej przed włączeniem do badania.

1.9 Umiarkowane lub wysokie ryzyko CVD zdefiniowane jako:

A) Udokumentowana CVD oceniana na podstawie spełnienia co najmniej 1 z 3 poniższych kryteriów:

1. Choroba wieńcowa (CAD): wcześniejszy zawał mięśnia sercowego spowodowany miażdżycą tętnic, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, przezskórna interwencja wieńcowa lub angiograficzna CAD ze zwężeniem światła co najmniej jednej tętnicy wieńcowej o co najmniej 50%.
2. Choroba naczyniowo-mózgowa: przebyty udar niedokrwienny tętnicy szyjnej, endarterektomia lub stentowanie tętnicy szyjnej lub angiograficzne zwężenie tętnicy szyjnej o co najmniej 50%.
3. Choroba tętnic obwodowych: wcześniejsza chirurgiczna lub przezskórna rewaskularyzacja tętnic kończyn dolnych lub angiograficzne zwężenie tętnic kończyn dolnych o co najmniej 50%.

LUB

B) Kontrolowana cukrzyca typu II (HbA1C ≤8,0% w ciągu ostatnich 90 dni przed włączeniem do badania, niezależnie od stosowania leków)

LUB

C) Dowolny z poniższych czynników ryzyka CVD:

1. Obecne palenie: zgłoszenie osoby palącej średnio co najmniej pół paczki papierosów dziennie w ciągu ostatniego miesiąca.
2. Nadciśnienie tętnicze (HTN): dwa kolejne odczyty BP ze skurczowym >140 mmHg lub rozkurczowym >90 mmHg; lub na lekach przeciwnadciśnieniowych.
3. Dyslipidemia: zdefiniowana jako nie-HDL-C >160 mg/dl, niezależnie od stosowanych leków.
4. hsCRP ≥2 mg/l

1.10 Mężczyźni i kobiety w wieku ≥40 lat.

1.11 Zdolność i gotowość podmiotu do wyrażenia świadomej zgody.

1.12 W przypadku pacjentów przyjmujących tenofowir (TFV) w ramach schematu ART, chęć rozważenia udziału w komponencie PK badania.

UWAGA: Udział w komponencie PK jest opcjonalny, ale zdecydowanie zalecany.

1.13 Zakończenie wstępnej oceny pryszczycy.

UWAGA: Co najmniej jedno badanie pryszczycy musi zostać wykonane w ośrodku i potwierdzone jako akceptowalne przez laboratorium podstawowe Programu Badań nad Obrazowaniem Miażdżycy (UW AIRP) Uniwersytetu Wisconsin przed przystąpieniem do badania.

1.14 Dodatkowe kryteria włączenia do badania obrazowego:

Aby kwalifikować się do częściowego badania obrazowania PET/CT, pacjent musi:

A) Być uczestnikiem badania nadrzędnego B) Nie otrzymywać jeszcze badanego leku C) Być w stanie poddać się obrazowaniu przed randomizacją

2. Kryteria wykluczenia:

2.1 Ostra lub poważna choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i/lub hospitalizacji w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania.

UWAGA: Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, leczenie musi zakończyć się co najmniej 60 dni przed rozpoczęciem badania.

2.2 Dokumentacja jakiegokolwiek stanu wskazującego na AIDS kategorii C CDC [78] lub kandydozy jamy ustnej i gardła (pleśniawki) w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania.

2.3 Otrzymanie antybiotykoterapii w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.

2.4 Zakażenie utajoną gruźlicą (zdefiniowane jako dodatni PPD ≥5 mm, dodatni wynik testu uwalniania interferonu gamma lub dodatni wynik testu plamki T w dowolnym momencie w przeszłości) lub dowód utajonej gruźlicy na prześwietleniu klatki piersiowej, który nie został całkowicie leczony lub był leczony w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania .

2,5 gruźlicy wymagające leczenia w ciągu 48 tygodni przed włączeniem do badania.

2.6 Zagrażająca życiu infekcja grzybicza wymagająca leczenia, w opinii badacza ośrodka, w ciągu 48 tygodni przed włączeniem do badania.

2.7 Zakażenie wirusem półpaśca wymagające leczenia w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania.

2.8 Przebyta lub obecna aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatni wynik badania DNA HBV u pacjentów z dodatnim wynikiem izolowanego HBcAb, zdefiniowanym jako ujemny wynik HBsAg, ujemny wynik HBsAb i dodatni wynik HBcAb w ciągu 24 tygodni przed włączeniem do badania.

UWAGA: W badaniu mogą brać udział osoby z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, ale z ujemnym wynikiem HBV DNA.

2.9 Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C definiowane jako obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.

UWAGA: W badaniu mogą brać udział osoby z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, ale z ujemnym wynikiem HCV RNA.

2.10 Wcześniej rozpoznany zespół mielodysplazji.

2.11 Leczona choroba limfoproliferacyjna ≤5 lat przed włączeniem do badania.

2.12 Klinicznie istotna choroba płuc widoczna na prześwietleniu klatki piersiowej, która zdaniem badacza w ośrodku naraża pacjenta na zwiększone ryzyko toksyczności płuc (np. zwłóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub choroba limfoproliferacyjna płuc w wywiadzie).

2.13 Stosowanie immunomodulatorów (np. interleukin, interferonów, cyklosporyny), szczepionki przeciw HIV, ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej lub terapii eksperymentalnej w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.

2.14 Zmiana schematu ART w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania lub zamierzona modyfikacja ART w trakcie badania.

UWAGA: Modyfikacje dawek ART w ciągu 12 tygodni poprzedzających włączenie do badania są dozwolone. Ponadto zmiana preparatu (np. z preparatu standardowego na preparat złożony) jest dozwolona w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania. Pojedyncza substytucja leku w obrębie klasy (np. zmiana z newirapiny na efawirenz lub z atazanawiru na darunawir) jest dozwolona w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem zamiany dowolnego innego NRTI na abakawir. Żadne inne zmiany w ART w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem badania nie są dozwolone.

2.15 Znana alergia/wrażliwość lub jakakolwiek nadwrażliwość na składniki badanego leku (leków) lub ich formułę.

2.16 Średnie dzienne spożycie trzech lub więcej napojów alkoholowych przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania lub zamiar spożywania średnio dwóch lub więcej napojów alkoholowych dziennie w trakcie badania.

UWAGA: Napój zawierający alkohol to 12 uncji piwa, 4 uncje wina lub 1 uncja spirytusu.

2.17 Aktywne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza ośrodka kolidowałoby z przestrzeganiem wymagań badania.

2.18 Zmiany w lekach hipolipemizujących lub przeciwnadciśnieniowych w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania lub spodziewana potrzeba modyfikacji tych leków w trakcie badania.

UWAGA: Leki hipolipemizujące to: statyny, fibraty, niacyna (dawka ≥250 mg dziennie) oraz olej rybny/kwasy tłuszczowe omega 3 (dawka >1000 mg olejów morskich dziennie).

2.19 Szczepienie (np. grypa, polisacharyd pneumokokowy) w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.

2.20 Przewidywana potrzeba szczepienia (np. grypa, polisacharyd pneumokokowy) w ciągu 1 tygodnia przed wizytami badawczymi w 4, 12, 24 lub 36 tygodniu.

2.21 Nadmiar płynów pozakomorowych, w tym wodobrzusze, płyn osierdziowy i wysięk opłucnowy, co w opinii badaczy mogłoby spowodować trudności w monitorowaniu dawki MTX.

2.22 Stosowanie leków zmieniających metabolizm kwasu foliowego, takich jak trimetoprim/sulfametoksazol lub zmniejszających wydalanie kanalikowe, takich jak probenecyd, w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.

2.23 Zastoinowa niewydolność serca klasy IV według New York Heart Association.

2.24 Cukrzyca z HbA1C >8,0% w ciągu ostatnich 90 dni przed włączeniem do badania.

2.25 Pacjenci, którzy zgłosili jakąkolwiek znaczącą ekspozycję na promieniowanie w ciągu roku poprzedzającego randomizację. Znaczące narażenie definiuje się jako:

i) Więcej niż 2 PCI w ciągu 12 miesięcy od randomizacji ii) Więcej niż 2 badania perfuzji mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy iii) Więcej niż 2 angiogramy TK w ciągu ostatnich 12 miesięcy iv) Każdy pacjent z historią radioterapii.

2.26 Bieżące dzienne zużycie insuliny.