Estudo complementar de imagem PET/CT para ACTG A5314 (PET/CTMTX)

1. Critérios de inclusão:

1.1 Infecção por HIV-1, documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado ou kit de teste de enzima de HIV ou imunoensaio de quimioluminescência (E/CIA) a qualquer momento antes da entrada no estudo e confirmado por um Western blot licenciado ou um segundo teste de anticorpo por um método diferente o HIV inicial rápido e/ou E/CIA, ou pelo antígeno HIV-1, carga viral plasmática do RNA do HIV-1.

NOTA: O termo "licenciado" refere-se a um kit aprovado pela FDA dos EUA, que é necessário para todos os estudos IND.

As diretrizes da OMS (Organização Mundial da Saúde) e CDC (Centros de Controle e Prevenção de Doenças) determinam que a confirmação do resultado do teste inicial deve usar um teste diferente daquele usado para a avaliação inicial. Um teste rápido inicial reativo deve ser confirmado por outro tipo de ensaio rápido ou um E/CIA baseado em uma preparação de antígeno diferente e/ou princípio de teste diferente (por exemplo, indireto versus competitivo), ou um Western blot ou um HIV plasmático -1 Carga viral de RNA.

1.2 Atualmente em TARV contínua por ≥24 semanas antes da entrada no estudo. Isso é definido como terapia ativa contínua pelo período de 24 semanas antes da entrada no estudo, sem interrupção do tratamento por mais de 7 dias consecutivos e uma duração total sem tratamento não superior a 14 dias nos 90 dias anteriores à entrada no estudo.

1.3 Contagem de células T CD4+ ≥400 células/mm3 obtida dentro de 60 dias antes da entrada no estudo por qualquer laboratório dos EUA que tenha uma certificação de Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) ou equivalente.

1.4 Nível de RNA do HIV-1 abaixo do limite de quantificação usando um ensaio aprovado pela FDA por pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo e confirmado dentro de 60 dias antes da entrada no estudo. O ensaio usado para elegibilidade pode ser realizado por qualquer laboratório dos EUA que possua certificação CLIA ou equivalente.

NOTA: São permitidas determinações únicas que estejam entre o limite de quantificação do ensaio e 200 cópias/mL, desde que as determinações anteriores e subsequentes estejam abaixo do nível de quantificação.

1.5 Os seguintes valores laboratoriais obtidos dentro de 60 dias antes da entrada no estudo por qualquer laboratório dos EUA que tenha certificação CLIA ou equivalente;

• Glicemia em jejum <180 mg/dL
• ALT [tranaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT)] <2 vezes o limite superior do normal (LSN)
• AST [transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)] <2 x LSN
• Depuração de creatinina estimada (CrCl) ≥50 mL/min por Cockcroft-Gault (consulte a seção 6.3.5 para obter instruções sobre CrCl) NOTA: Os candidatos que estão tomando TDF como parte de seu regime de ART devem ter um CrCl estimado ≥60 mL/min.
• Glóbulos brancos (WBC) >3000/mm3
• Hemoglobina >12,0 g/dL
• Plaquetas >150.000/mm3

1.6 Indivíduos do sexo feminino na pós-menopausa (ou seja, sem potencial para engravidar), definidos como tendo:

1. Documentação médica apropriada de histerectomia anterior e/ou ooforectomia bilateral completa (ou seja, remoção cirúrgica dos ovários, resultando em "menopausa cirúrgica" e ocorrendo na idade em que o procedimento foi realizado), OU

2. Cessação permanente da menstruação anterior como resultado de insuficiência ovariana com documentação de deficiência hormonal por um profissional de saúde certificado (ou seja, "menopausa espontânea"). A deficiência hormonal deve ser devidamente documentada no caso de suspeita de menopausa espontânea da seguinte forma:

   1. Se idade > 54 anos e com ausência de menstruação normal por pelo menos 24 meses consecutivos: nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) elevado para dentro da faixa pós-menopausa com base na faixa de referência do laboratório onde o ensaio hormonal é realizado;
   2. Se a idade ≤ 54 anos e com a ausência de menstruação normal por pelo menos 24 meses consecutivos: Soro ou urina (β-HCG) negativos realizados dentro de 48 horas antes da entrada no estudo com nível sérico simultaneamente elevado de FSH na faixa pós-menopausa, deprimido nível de estradiol (E2) na faixa pós-menopausa e nível sérico de progesterona ausente, com base nas faixas de referência do laboratório onde são realizadas as dosagens hormonais.

1.7 Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não participar de um processo de concepção (ou seja, tentativa ativa de engravidar, doação de esperma). Se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o indivíduo do sexo masculino deve concordar com o uso de DUAS formas confiáveis ​​de contraceptivos simultaneamente durante o estudo e por no mínimo 3 meses após a terapia.

Pelo menos DOIS dos seguintes contraceptivos DEVEM ser usados ​​apropriadamente por homens e suas parceiras:

• Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Laqueadura de trompas
• Anticoncepcional baseado em hormônios

NOTAS: A atividade sexual que pode levar à gravidez não se aplica à atividade sexual com um parceiro infértil.

A documentação aceitável para o uso de dois métodos contraceptivos é o relato do sujeito do sexo masculino sobre o uso de uma segunda forma de contraceptivo por sua parceira.

1.8 Indivíduos sem potencial reprodutivo (definidos como mulheres na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos ou homens com vasectomia documentada) são elegíveis para o estudo sem exigir o uso de contraceptivos. Para verificar a falta de potencial reprodutivo, documentação escrita ou comunicação verbal pelo clínico ou equipe clínica de um dos seguintes deve estar nos documentos de origem:

• Relatório/carta do médico.
• Relatório operatório ou outra documentação de origem no prontuário do paciente.
• Resumo de quitação.
• Medição do hormônio folículo-estimulante (FSH) elevada na faixa da menopausa, conforme estabelecido pelo laboratório responsável.

NOTAS: Qualquer declaração de esterilidade ou infertilidade autorreferida (ou de um parceiro) deve ser inserida no documento de origem.

As mulheres que relatam estar na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, mas que não têm documentação de status pós-menopausa de um médico, terão as avaliações hormonais realizadas antes da entrada no estudo.

1.9 Risco moderado ou alto de DCV definido como:

A) DCV documentada conforme avaliada pelo cumprimento de pelo menos 1 dos 3 critérios abaixo:

1. Doença arterial coronariana (DAC): IM prévio devido a aterosclerose, cirurgia de revascularização do miocárdio, intervenção coronária percutânea ou DAC angiográfica com estenose do diâmetro luminal de pelo menos uma artéria coronária de pelo menos 50%.
2. Doença cerebrovascular: acidente vascular cerebral isquêmico prévio de origem carotídea, endarterectomia carotídea ou stent, ou estenose carotídea angiográfica de pelo menos 50%.
3. Doença arterial periférica: procedimento prévio de revascularização arterial cirúrgica ou percutânea de membros inferiores, ou estenose arterial angiográfica de membros inferiores de pelo menos 50%.

OU

B) Diabetes mellitus tipo II controlado (HbA1C ≤8,0% nos últimos 90 dias antes da entrada no estudo, independentemente do uso de medicamentos)

OU

C) Qualquer um dos seguintes fatores de risco de DCV abaixo:

1. Tabagismo atual: relato do sujeito de fumar pelo menos meio maço de cigarros por dia, em média, no último mês.
2. Hipertensão (HTN): duas leituras de PA consecutivas com sistólica >140 mmHg ou diastólica >90 mmHg; ou em medicamentos anti-hipertensivos.
3. Dislipidemia: definida como não HDL-C >160 mg/dL, independentemente do uso de medicamentos.
4. hsCRP ≥2mg/L

1,10 Homens e mulheres com idade ≥40 anos.

1.11 Capacidade e vontade do sujeito de fornecer consentimento informado.

1.12 Para indivíduos que tomam tenofovir (TFV) como parte de seu regime de ART, disposição de considerar participar do componente PK do estudo.

NOTA: A participação no componente PK é opcional, mas fortemente encorajada.

1.13 Conclusão da avaliação de FMD pré-entrada.

NOTA: Pelo menos um FMD deve ser realizado no local e confirmado como aceitável pelo laboratório principal do Programa de Pesquisa em Imagens de Aterosclerose da Universidade de Wisconsin (UW AIRP) antes da entrada no estudo.

1.14 Critérios adicionais de inclusão para o subestudo de imagem:

Para ser elegível para o subestudo de imagens de PET/CT, o sujeito deve:

A) Ser participante do estudo de pais B) Ainda não ter recebido o medicamento do estudo C) Ser capaz de passar por exames de imagem antes da randomização

2. Critérios de Exclusão:

2.1 Doença aguda ou grave que requer tratamento sistêmico e/ou hospitalização dentro de 60 dias antes da entrada no estudo.

NOTA: O tratamento deve ter terminado pelo menos 60 dias antes da entrada no estudo para elegibilidade.

2.2 Documentação de qualquer condição indicadora de AIDS categoria C do CDC [78] ou candidíase orofaríngea (sapinhos) dentro de 90 dias antes da entrada no estudo.

2.3 Recebimento de antibioticoterapia até 30 dias antes da entrada no estudo.

2.4 Infecção por TB latente (definida como um PPD positivo ≥5 mm, ensaio de liberação de interferon-gama positivo ou teste de ponto T positivo em qualquer momento no passado) ou evidência de TB latente na radiografia de tórax de triagem que não foi completamente tratado ou foi tratado nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo.

2.5 Tuberculose que requer tratamento dentro de 48 semanas antes da entrada no estudo.

2.6 Infecção fúngica com risco de vida que requer tratamento, na opinião do investigador do centro, dentro de 48 semanas antes da entrada no estudo.

2.7 Infecção viral por herpes-zóster que requer tratamento dentro de 90 dias antes da entrada no estudo.

2.8 Uma história ou infecção atual por hepatite B ativa definida como teste de antígeno de superfície de hepatite B positivo ou DNA de HBV positivo em indivíduos com positividade isolada de HBcAb, definida como HBsAg negativo, HBsAb negativo e HBcAb positivo dentro de 24 semanas antes da entrada no estudo.

NOTA: Indivíduos que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B, mas que são negativos para o DNA do HBV, são permitidos no estudo.

2.9 Infecção crônica por hepatite C definida como anticorpo positivo para hepatite C e RNA positivo para hepatite C a qualquer momento antes da entrada no estudo.

OBSERVAÇÃO: Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C, mas negativos para RNA do HCV, são permitidos no estudo.

2.10 Síndrome de mielodisplasia previamente diagnosticada.

2.11 Doença linfoproliferativa tratada ≤ 5 anos antes da entrada no estudo.

2.12 Doença pulmonar clinicamente significativa na radiografia de tórax de triagem que, na opinião do investigador do centro, coloca o indivíduo em risco aumentado de toxicidade pulmonar (por exemplo, história de fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial ou doença linfoproliferativa pulmonar).

2.13 Uso de imunomoduladores (por exemplo, interleucinas, interferons, ciclosporina), vacina contra o HIV, quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapia experimental dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.

2.14 Mudança no regime de TARV nas 12 semanas anteriores à entrada no estudo ou modificação pretendida de TARV durante o estudo.

NOTA: São permitidas modificações das doses de ART durante as 12 semanas anteriores à entrada no estudo. Além disso, a mudança na formulação (por exemplo, de formulação padrão para combinação de dose fixa) é permitida dentro de 12 semanas antes da entrada no estudo. Uma substituição de medicamento único dentro da classe (por exemplo, mudança de nevirapina para efavirenz ou de atazanavir para darunavir) é permitida dentro de 12 semanas antes da entrada no estudo, com exceção de uma mudança de qualquer outro NRTI para abacavir. Nenhuma outra mudança na TARV nas 12 semanas anteriores à entrada no estudo é permitida.

2.15 Alergia/sensibilidade conhecida ou qualquer hipersensibilidade aos componentes do(s) medicamento(s) do estudo ou sua formulação.

2.16 Consumo médio diário de três ou mais bebidas alcoólicas por 4 semanas antes da entrada no estudo ou intenção de consumir uma média de duas ou mais bebidas alcoólicas por dia durante o estudo.

NOTA: Uma bebida contendo álcool é definida como 12 onças de cerveja, 4 onças de vinho ou 1 onça de destilados.

2.17 Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.

2.18 Mudanças na medicação hipolipemiante ou anti-hipertensiva dentro de 90 dias antes da entrada no estudo ou necessidade esperada de modificar essas medicações durante o estudo.

NOTA: A medicação hipolipemiante inclui: estatinas, fibratos, niacina (dose ≥250 mg diariamente) e ácidos graxos de óleo de peixe/ômega 3 (dose >1000 mg de óleos marinhos diariamente).

2.19 Vacinação (por exemplo, influenza, polissacarídeo pneumocócico) dentro de 14 dias antes da entrada no estudo.

2.20 Necessidade antecipada de receber vacinação (por exemplo, influenza, polissacarídeo pneumocócico) dentro de 1 semana antes da semana 4, 12, 24 ou 36 visitas do estudo.

2.21 Excesso de fluidos extracompartimentais incluindo ascite, fluido pericárdico e derrames pleurais que, na opinião dos investigadores do estudo, resultariam em dificuldade no monitoramento da dose de MTX.

2.22 Uso de medicamentos que alteram o metabolismo do ácido fólico, como trimetoprima/sulfametoxazol, ou reduzem a excreção tubular, como probenecida, 14 dias antes da entrada no estudo.

2.23 Insuficiência cardíaca congestiva Classe IV da New York Heart Association.

2.24 Diabetes mellitus com HbA1C >8,0% nos últimos 90 dias antes da entrada no estudo.

2.25 Pacientes que relatam qualquer exposição significativa à radiação durante o ano anterior à randomização. A exposição significativa é definida como:

i) Mais de 2 ICP dentro de 12 meses após a randomização ii) Mais de 2 estudos de perfusão miocárdica nos últimos 12 meses iii) Mais de 2 angiografias por TC nos últimos 12 meses iv) Quaisquer indivíduos com história de radioterapia.

2.26 Uso diário atual de insulina.