Begleitstudie zur PET/CT-Bildgebung zu ACTG A5314 (PET/CTMTX)

1. Einschlusskriterien:

1.1 HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen lizenzierten HIV-Schnelltest oder einen HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Testkit zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studienbeginn und bestätigt durch einen lizenzierten Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest mit einer anderen Methode als die anfängliche schnelle HIV- und/oder E/CIA-Viruslast oder durch HIV-1-Antigen, Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast.

HINWEIS: Der Begriff „lizenziert“ bezieht sich auf ein von der US-amerikanischen FDA zugelassenes Kit, das für alle IND-Studien erforderlich ist.

Die Richtlinien der WHO (Weltgesundheitsorganisation) und CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schreiben vor, dass zur Bestätigung des ersten Testergebnisses ein anderer Test als der für die erste Beurteilung verwendete verwendet werden muss. Ein reaktiver anfänglicher Schnelltest sollte entweder durch eine andere Art von Schnelltest oder einen E/CIA, der auf einer anderen Antigenpräparation und/oder einem anderen Testprinzip (z. B. indirekt vs. kompetitiv) basiert, oder durch einen Western Blot oder ein Plasma-HIV bestätigt werden -1 RNA-Viruslast.

1.2 Derzeit ≥24 Wochen lang vor Studienbeginn kontinuierlich ART erhalten. Dies ist definiert als kontinuierliche aktive Therapie für den Zeitraum von 24 Wochen vor Studienbeginn ohne Behandlungsunterbrechung von mehr als 7 aufeinanderfolgenden Tagen und einer Gesamtdauer ohne Behandlung von nicht mehr als 14 Tagen in den 90 Tagen vor Studienbeginn.

1.3 CD4+-T-Zellzahl ≥400 Zellen/mm3, ermittelt innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn durch ein US-Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt.

1.4 HIV-1-RNA-Spiegel unter der Bestimmungsgrenze unter Verwendung eines von der FDA zugelassenen Tests für mindestens 24 Wochen vor Studienbeginn und bestätigt innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn. Der für die Zulassung verwendete Test kann von jedem US-Labor durchgeführt werden, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt.

HINWEIS: Einzelbestimmungen, die zwischen der Quantifizierungsgrenze des Assays und 200 Kopien/ml liegen, sind zulässig, solange die vorherigen und nachfolgenden Bestimmungen unter der Quantifizierungsgrenze liegen.

1.5 Die folgenden Laborwerte, die innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn von einem US-Labor ermittelt wurden, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt;

• Nüchternglukose <180 mg/dl
• ALT [Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)] <2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST [Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)] <2 x ULN
• Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 ml/min nach Cockcroft-Gault (siehe Abschnitt 6.3.5 für CrCl-Anweisungen) HINWEIS: Kandidaten, die TDF als Teil ihrer ART-Therapie einnehmen, müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min haben.
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >3000/mm3
• Hämoglobin >12,0 g/dl
• Blutplättchen >150.000/mm3

1.6 Weibliche Probanden in der Postmenopause (d. h. im nicht gebärfähigen Alter), definiert als:

1. Angemessene medizinische Dokumentation einer früheren Hysterektomie und/oder vollständigen bilateralen Oophorektomie (d. h. chirurgische Entfernung der Eierstöcke, die zu einer „chirurgischen Menopause“ führte und in dem Alter stattfand, in dem der Eingriff durchgeführt wurde), ODER

2. Dauerhaftes Ausbleiben der zuvor aufgetretenen Menstruation infolge einer Ovarialinsuffizienz mit Dokumentation des Hormonmangels durch einen zertifizierten Gesundheitsdienstleister (d. h. „spontane Menopause“). Bei Verdacht auf eine spontane Menopause sollte ein Hormonmangel wie folgt ordnungsgemäß dokumentiert werden:

   1. Bei einem Alter von > 54 Jahren und ohne normale Menstruation in mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten: Der Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ist auf den postmenopausalen Bereich erhöht, basierend auf dem Laborreferenzbereich, in dem der Hormontest durchgeführt wird;
   2. Bei Alter ≤ 54 Jahren und ohne normale Menstruation in mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten: Negatives Serum oder Urin (β-HCG) innerhalb von 48 Stunden vor Studienbeginn bei gleichzeitig erhöhtem FSH-Spiegel im Serum im postmenopausalen Bereich, deprimiert Östradiolspiegel (E2) im postmenopausalen Bereich und fehlender Serumprogesteronspiegel, basierend auf den Laborreferenzbereichen, in denen die Hormontests durchgeführt werden.

1.7 Männliche Probanden müssen zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (d. h. aktiver Versuch einer Schwangerschaft, Samenspende). Bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, muss der männliche Proband der gleichzeitigen Anwendung von ZWEI zuverlässigen Formen von Verhütungsmitteln während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der Therapie zustimmen.

Mindestens ZWEI der folgenden Verhütungsmittel MÜSSEN von männlichen Probanden und ihren Partnerinnen angemessen angewendet werden:

• Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid
• Zwerchfell oder Gebärmutterhalskappe mit Spermizid
• Intrauterinpessar (IUP)
• Ligatur der Eileiter
• Hormonbasiertes Verhütungsmittel

HINWEISE: Sexuelle Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, gelten nicht für sexuelle Aktivitäten mit einem unfruchtbaren Partner.

Eine akzeptable Dokumentation für die Verwendung von zwei Verhütungsmethoden ist der Bericht des männlichen Probanden über die Verwendung einer zweiten Verhütungsmethode durch seine Partnerin.

1.8 Probanden ohne reproduktives Potenzial (definiert als Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal sind oder Männer, bei denen eine Vasektomie dokumentiert wurde) sind für die Studie geeignet, ohne dass die Verwendung von Verhütungsmitteln erforderlich ist. Um den Mangel an Fortpflanzungspotenzial zu überprüfen, müssen in den Quelldokumenten eine schriftliche Dokumentation oder eine mündliche Mitteilung des Arztes oder seines Personals über einen der folgenden Punkte enthalten sein:

• Arztbericht/Brief.
• Operationsbericht oder andere Quelldokumentation in der Patientenakte.
• Entlassungszusammenfassung.
• Die Messung des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ist laut Aussage des berichtenden Labors in den Wechseljahrsbereich angestiegen.

HINWEISE: Jede Aussage über selbst gemeldete Sterilität oder Unfruchtbarkeit (oder die eines Partners) sollte in das Quelldokument eingetragen werden.

Bei Frauen, die angeben, seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal zu sein, denen jedoch keine Dokumentation des postmenopausalen Status von einem Arzt vorliegt, werden vor Studienbeginn hormonelle Untersuchungen durchgeführt.

1.9 Mittleres oder hohes CVD-Risiko, definiert als:

A) Dokumentierte CVD, bewertet anhand der Erfüllung von mindestens einem der drei folgenden Kriterien:

1. Koronare Herzkrankheit (KHK): früherer Myokardinfarkt aufgrund von Atherosklerose, Koronararterien-Bypass-Operation, perkutaner Koronarintervention oder angiographischer KHK mit einer Stenose des Lumendurchmessers von mindestens einer Koronararterie von mindestens 50 %.
2. Zerebrovaskuläre Erkrankung: früherer ischämischer Schlaganfall karotiden Ursprungs, Karotisendarteriektomie oder Stenting oder angiographische Karotisstenose von mindestens 50 %.
3. Periphere arterielle Verschlusskrankheit: vorheriger chirurgischer oder perkutaner Revaskularisierungsvorgang der Arterien der unteren Extremität oder angiographische Arterienstenose der unteren Extremität von mindestens 50 %.

ODER

B) Kontrollierter Diabetes mellitus Typ II (HbA1C ≤8,0 % innerhalb der letzten 90 Tage vor Studienbeginn, unabhängig von der Einnahme von Medikamenten)

ODER

C) Einer der folgenden CVD-Risikofaktoren:

1. Aktuelles Rauchen: Proband berichtet, dass er im letzten Monat durchschnittlich mindestens eine halbe Packung Zigaretten pro Tag geraucht hat.
2. Hypertonie (HTN): zwei aufeinanderfolgende Blutdruckwerte mit entweder systolischem >140 mmHg oder diastolischem >90 mmHg; oder auf blutdrucksenkende Medikamente.
3. Dyslipidämie: definiert als Nicht-HDL-C > 160 mg/dl, unabhängig von der Medikamenteneinnahme.
4. hsCRP ≥2 mg/L

1.10 Männer und Frauen im Alter ≥40 Jahre.

1.11 Fähigkeit und Bereitschaft des Probanden, eine Einverständniserklärung abzugeben.

1.12 Für Probanden, die Tenofovir (TFV) als Teil ihrer ART-Therapie einnehmen, Bereitschaft, eine Teilnahme an der PK-Komponente der Studie in Betracht zu ziehen.

HINWEIS: Die Teilnahme an der PK-Komponente ist optional, wird jedoch dringend empfohlen.

1.13 Abschluss der FMD-Bewertung vor der Einreise.

HINWEIS: Vor Studienbeginn muss mindestens eine FMD vor Ort durchgeführt und vom Kernlabor des University of Wisconsin Atherosclerosis Imaging Research Program (UW AIRP) als akzeptabel bestätigt werden.

1.14 Zusätzliche Einschlusskriterien für die Teilstudie Bildgebung:

Um für die Teilstudie PET/CT-Bildgebung in Frage zu kommen, muss der Proband:

A) Nehmen Sie an der Elternstudie teil. B) Sie haben das Studienmedikament noch nicht erhalten. C) Sie müssen sich vor der Randomisierung einer Bildgebung unterziehen können

2. Ausschlusskriterien:

2.1 Akute oder schwere Erkrankung, die innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

HINWEIS: Für die Teilnahmeberechtigung muss die Behandlung mindestens 60 Tage vor Studienbeginn beendet sein.

2.2 Dokumentation einer AIDS-Indikatorerkrankung der CDC-Kategorie C [78] oder einer oropharyngealen Candidiasis (Soor) innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn.

2.3 Erhalt einer Antibiotikatherapie innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn.

2.4 Latente TB-Infektion (definiert als positiver PPD ≥5 mm, positiver Interferon-Gamma-Freisetzungstest oder positiver T-Spot-Test zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit) oder Nachweis einer latenten TB auf dem Screening-Röntgenbild des Brustkorbs, der nicht aufgetreten ist vollständig behandelt oder innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn behandelt worden.

2,5 TB-Erkrankung, die innerhalb von 48 Wochen vor Studienbeginn behandelt werden muss.

2.6 Lebensbedrohliche Pilzinfektion, die nach Ansicht des Prüfarztes innerhalb von 48 Wochen vor Studienbeginn eine Behandlung erfordert.

2.7 Herpes-Zoster-Virusinfektion, die innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn behandelt werden muss.

2.8 Eine Vorgeschichte oder eine aktuelle aktive Hepatitis-B-Infektion, definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigentest oder positive HBV-DNA bei Probanden mit isolierter HBcAb-Positivität, definiert als negatives HBsAg, negatives HBsAb und positives HBcAb innerhalb von 24 Wochen vor Studienbeginn.

HINWEIS: Probanden, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen, aber HBV-DNA-negativ sind, sind in der Studie zugelassen.

2.9 Chronische Hepatitis-C-Infektion, definiert als positiver Hepatitis-C-Antikörper und positive Hepatitis-C-RNA zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studienbeginn.

HINWEIS: Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper, aber HCV-RNA-negativ sind, sind in der Studie zugelassen.

2.10 Zuvor diagnostiziertes Myelodysplasie-Syndrom.

2.11 Behandelte lymphoproliferative Erkrankung ≤5 Jahre vor Studienbeginn.

2.12 Klinisch signifikante Lungenerkrankung auf dem Screening-Röntgenbild des Brustkorbs, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko einer Lungentoxizität bei der Person erhöht (z. B. Vorgeschichte von Lungenfibrose, interstitieller Lungenerkrankung oder pulmonaler lymphoproliferativer Erkrankung).

2.13 Verwendung von Immunmodulatoren (z. B. Interleukinen, Interferonen, Cyclosporin), HIV-Impfstoff, systemischer zytotoxischer Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn.

2.14 Änderung des ART-Regimes in den 12 Wochen vor Studienbeginn oder beabsichtigte Änderung der ART während der Studie.

HINWEIS: Änderungen der ART-Dosen während der 12 Wochen vor Studienbeginn sind zulässig. Darüber hinaus ist der Wechsel der Formulierung (z. B. von der Standardformulierung zur Fixdosis-Kombination) innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn zulässig. Eine einzelne Arzneimittelsubstitution innerhalb der Klasse (z. B. Wechsel von Nevirapin zu Efavirenz oder von Atazanavir zu Darunavir) ist innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn zulässig, mit Ausnahme eines Wechsels von einem anderen NRTI zu Abacavir. Weitere ART-Änderungen in den 12 Wochen vor Studienbeginn sind nicht zulässig.

2.15 Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des/der Studienmedikament(e) oder deren Formulierung.

2.16 Durchschnittlicher täglicher Konsum von drei oder mehr alkoholischen Getränken für 4 Wochen vor Studienbeginn oder Absicht, während der Studie durchschnittlich zwei oder mehr alkoholische Getränke pro Tag zu konsumieren.

HINWEIS: Ein alkoholhaltiges Getränk ist definiert als 12 Unzen Bier, 4 Unzen Wein oder 1 Unze Spirituosen.

2.17 Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde.

2.18 Änderungen der lipidsenkenden oder blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn oder erwartete Notwendigkeit, diese Medikamente während der Studie zu modifizieren.

HINWEIS: Zu den lipidsenkenden Medikamenten gehören: Statine, Fibrate, Niacin (Dosis ≥250 mg täglich) und Fischöl/Omega-3-Fettsäuren (Dosis >1000 mg Meeresöle täglich).

2.19 Impfung (z. B. Grippe, Pneumokokken-Polysaccharid) innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn.

2.20 Voraussichtliche Notwendigkeit einer Impfung (z. B. Grippe, Pneumokokken-Polysaccharid) innerhalb einer Woche vor den Studienbesuchen in Woche 4, 12, 24 oder 36.

2.21 Überschüssige extrakompartimentelle Flüssigkeiten, einschließlich Aszites, Perikardflüssigkeit und Pleuraergüsse, die nach Ansicht der Studienprüfer zu Schwierigkeiten bei der Überwachung der MTX-Dosis führen würden.

2.22 Verwendung von Arzneimitteln, die den Folsäurestoffwechsel verändern, wie z. B. Trimethoprim/Sulfamethoxazol, oder die tubuläre Ausscheidung reduzieren, wie z. B. Probenecid, innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn.

2.23 Herzinsuffizienz der Klasse IV der New York Heart Association.

2.24 Diabetes mellitus mit HbA1C >8,0 % innerhalb der letzten 90 Tage vor Studienbeginn.

2.25 Patienten, die im Laufe des Jahres vor der Randomisierung über eine signifikante Strahlenexposition berichten. Eine erhebliche Exposition ist definiert als:

i) Mehr als 2 PCI innerhalb von 12 Monaten nach der Randomisierung ii) Mehr als 2 Myokardperfusionsstudien innerhalb der letzten 12 Monate iii) Mehr als 2 CT-Angiogramme innerhalb der letzten 12 Monate iv) Alle Probanden mit Strahlentherapie in der Vorgeschichte.

2.26 Aktueller täglicher Insulinverbrauch.