Studio di accompagnamento dell'imaging PET/CT per ACTG A5314 (PET/CTMTX)

1. Criteri di inclusione:

1.1 Infezione da HIV-1, documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test HIV enzimatico o immunodosaggio a chemiluminescenza (E/CIA) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermata da un Western blot autorizzato o da un secondo test anticorpale con un metodo diverso da l'iniziale rapido HIV e/o E/CIA, o dall'antigene dell'HIV-1, carica virale plasmatica dell'RNA dell'HIV-1.

NOTA: Il termine "autorizzato" si riferisce a un kit approvato dalla FDA degli Stati Uniti, necessario per tutti gli studi IND.

Le linee guida dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. -1 Carica virale dell'RNA.

1.2 Attualmente in ART continuativa per ≥24 settimane prima dell'ingresso nello studio. Questa è definita come terapia attiva continua per il periodo di 24 settimane prima dell'ingresso nello studio senza interruzione del trattamento per più di 7 giorni consecutivi e una durata totale senza trattamento non superiore a 14 giorni nei 90 giorni prima dell'ingresso nello studio.

1.3 Conta delle cellule T CD4+ ≥400 cellule/mm3 ottenuta entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o equivalente.

1.4 Livello di HIV-1 RNA al di sotto del limite di quantificazione utilizzando un test approvato dalla FDA per almeno 24 settimane prima dell'ingresso nello studio e confermato entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio. Il test utilizzato per l'idoneità può essere eseguito da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente.

NOTA: Sono consentite singole determinazioni comprese tra il limite di quantificazione del saggio e 200 copie/mL purché le determinazioni precedenti e successive siano inferiori al livello di quantificazione.

1.5 I seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente;

• Glicemia a digiuno <180 mg/dL
• ALT [transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT)] <2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• AST [transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)] <2 x ULN
• Clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥50 mL/min secondo Cockcroft-Gault (vedere la sezione 6.3.5 per le istruzioni sulla CrCl) NOTA: i candidati che stanno assumendo TDF come parte del loro regime ART devono avere una CrCl stimata ≥60 mL/min.
• Globuli bianchi (WBC) >3000/mm3
• Emoglobina >12,0 g/dL
• Piastrine >150.000/mm3

1.6 Soggetti di sesso femminile in postmenopausa (ovvero non potenzialmente fertili), definiti come aventi:

1. Adeguata documentazione medica di precedente isterectomia e/o completa ovariectomia bilaterale (ovvero rimozione chirurgica delle ovaie, con conseguente "menopausa chirurgica" e verificatasi all'età in cui è stata eseguita la procedura), OPPURE

2. Cessazione permanente delle mestruazioni precedenti a seguito di insufficienza ovarica con documentazione di carenza ormonale da parte di un operatore sanitario certificato (ad es. "menopausa spontanea"). La carenza ormonale deve essere adeguatamente documentata in caso di sospetta menopausa spontanea come segue:

   1. Se di età >54 anni e con assenza di mestruazioni normali per almeno 24 mesi consecutivi: livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) elevato all'interno dell'intervallo post-menopausa basato sull'intervallo di riferimento del laboratorio in cui viene eseguito il test ormonale;
   2. Se l'età è ≤ 54 anni e con l'assenza di mestruazioni normali per almeno 24 mesi consecutivi: Siero o urina negativi (β-HCG) eseguiti entro 48 ore prima dell'ingresso nello studio con livello sierico elevato di FSH nel range post-menopausale, depresso livello di estradiolo (E2) nell'intervallo post-menopausa e livello di progesterone sierico assente, in base agli intervalli di riferimento del laboratorio in cui vengono eseguiti i test ormonali.

1.7 I soggetti di sesso maschile devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad es. tentativo attivo di fecondazione, donazione di sperma). Se partecipa ad attività sessuale che potrebbe portare alla gravidanza, il soggetto maschio deve accettare l'uso di DUE forme affidabili di contraccettivi contemporaneamente durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo la terapia.

Almeno DUE dei seguenti contraccettivi DEVONO essere usati in modo appropriato da soggetti di sesso maschile e dalle loro partner di sesso femminile:

• Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida
• Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Legatura delle tube
• Contraccettivo a base di ormoni

NOTE: L'attività sessuale che potrebbe portare alla gravidanza non è applicabile all'attività sessuale con un partner sterile.

Documentazione accettabile per l'uso di due metodi contraccettivi è la denuncia da parte del soggetto di sesso maschile dell'uso di una seconda forma di contraccettivo da parte della sua compagna.

1.8 I soggetti che non sono potenzialmente riproduttivi (definiti come donne in postmenopausa da almeno 24 mesi consecutivi o uomini che hanno documentato vasectomia) sono eleggibili per lo studio senza richiedere l'uso di contraccettivi. Al fine di verificare la mancanza di potenziale riproduttivo, la documentazione scritta o la comunicazione verbale da parte del medico o del personale del medico di uno dei seguenti deve essere nei documenti di origine:

• Rapporto/lettera del medico.
• Rapporto operativo o altra documentazione di origine nella cartella del paziente.
• Riepilogo delle dimissioni.
• Misurazione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) elevata nel range della menopausa, come stabilito dal laboratorio refertante.

NOTE: Qualsiasi dichiarazione di sterilità o infertilità auto-dichiarata (o quella di un partner) deve essere inserita nel documento di origine.

Le donne che riferiscono di essere in postmenopausa da almeno 24 mesi consecutivi ma che non hanno la documentazione dello stato postmenopausale da parte di un medico dovranno eseguire le valutazioni ormonali prima dell'ingresso nello studio.

1.9 Rischio CVD moderato o elevato definito come:

A) CVD documentata valutata in base al rispetto di almeno 1 dei 3 criteri seguenti:

1. Malattia coronarica (CAD): pregresso infarto del miocardio dovuto ad aterosclerosi, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo o CAD angiografica con stenosi del diametro luminale di almeno un'arteria coronarica di almeno il 50%.
2. Malattia cerebrovascolare: pregresso ictus ischemico di origine carotidea, endoarterectomia carotidea o stent o stenosi carotidea angiografica di almeno il 50%.
3. Malattia arteriosa periferica: precedente procedura di rivascolarizzazione arteriosa o percutanea dell'arto inferiore, o stenosi arteriosa angiografica dell'arto inferiore di almeno il 50%.

O

B) Diabete mellito di tipo II controllato (HbA1C ≤8,0% negli ultimi 90 giorni prima dell'ingresso nello studio, indipendentemente dall'uso di farmaci)

O

C) Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio CVD di seguito:

1. Fumo attuale: il soggetto riferisce di aver fumato almeno mezzo pacchetto di sigarette al giorno, in media, nell'ultimo mese.
2. Ipertensione (HTN): due letture consecutive della PA con pressione sistolica >140 mmHg o diastolica >90 mmHg; o su farmaci antipertensivi.
3. Dislipidemia: definita come non-HDL-C >160 mg/dL, indipendentemente dall'uso di farmaci.
4. hsCRP ≥2mg/L

1.10 Uomini e donne di età ≥40 anni.

1.11 Capacità e disponibilità del soggetto a fornire il consenso informato.

1.12 Per i soggetti che assumono tenofovir (TFV) come parte del loro regime ART, disponibilità a prendere in considerazione la partecipazione alla componente farmacocinetica dello studio.

NOTA: la partecipazione al componente PK è facoltativa ma fortemente incoraggiata.

1.13 Completamento della valutazione pre-ingresso dell'afta epizootica.

NOTA: almeno un'afta epizootica deve essere eseguita presso il sito e confermata come accettabile dal laboratorio principale del programma di ricerca per l'imaging dell'aterosclerosi dell'Università del Wisconsin (UW AIRP) prima dell'ingresso nello studio.

1.14 Ulteriori criteri di inclusione per il sottostudio Imaging:

Per essere idoneo per il sottostudio di imaging PET/CT, il soggetto deve:

A) Partecipare allo studio dei genitori B) Non aver ancora ricevuto il farmaco oggetto dello studio C) Essere in grado di sottoporsi a imaging prima della randomizzazione

2. Criteri di esclusione:

2.1 Malattia acuta o grave che richieda trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.

NOTA: il trattamento deve essere terminato almeno 60 giorni prima dell'ingresso nello studio per l'idoneità.

2.2 Documentazione di qualsiasi condizione indicatrice di AIDS di categoria C del CDC [78] o candidiasi orofaringea (mughetto) entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio.

2.3 Ricezione di terapia antibiotica entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.

2.4 Infezione tubercolare latente (definita come PPD positivo ≥5 mm, test di rilascio di interferone-gamma positivo o test T-spot positivo in qualsiasi momento nel passato) o evidenza di tubercolosi latente alla radiografia del torace di screening che non è stata completamente trattato o è stato trattato negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.

Malattia da 2,5 TB che richiede trattamento entro 48 settimane prima dell'ingresso nello studio.

2.6 Infezione fungina pericolosa per la vita che richieda trattamento, secondo il parere dello sperimentatore del sito, entro 48 settimane prima dell'ingresso nello studio.

2.7 Infezione virale da herpes-zoster che richieda trattamento entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio.

2.8 Una storia o un'infezione attiva da epatite B attiva definita come test dell'antigene di superficie dell'epatite B positivo o HBV DNA positivo in soggetti con positività HBcAb isolata, definita come HBsAg negativo, HBsAb negativo e HBcAb positivo entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio.

NOTA: I soggetti che sono positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B ma che sono HBV DNA negativi sono ammessi nello studio.

2.9 Infezione da epatite C cronica definita come anticorpo anti-epatite C positivo e RNA dell'epatite C positivo in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio.

NOTA: I soggetti che sono positivi per l'anticorpo dell'epatite C ma che sono negativi per l'RNA dell'HCV sono ammessi nello studio.

2.10 Sindrome da mielodisplasia precedentemente diagnosticata.

2.11 Malattia linfoproliferativa trattata ≤5 anni prima dell'ingresso nello studio.

2.12 Malattia polmonare clinicamente significativa alla radiografia del torace di screening che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, pone il soggetto ad aumentato rischio di tossicità polmonare (ad esempio, storia di fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale o malattia linfoproliferativa polmonare).

2.13 Uso di immunomodulatori (ad es. interleuchine, interferoni, ciclosporina), vaccino HIV, chemioterapia citotossica sistemica o terapia sperimentale entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.

2.14 Modifica del regime ART nelle 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio o modifica prevista dell'ART durante lo studio.

NOTA: sono consentite modifiche delle dosi di ART durante le 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio. Inoltre, la modifica della formulazione (ad esempio, dalla formulazione standard alla combinazione a dose fissa) è consentita entro 12 settimane prima dell'ingresso nello studio. È consentita la sostituzione di un singolo farmaco all'interno della classe (ad esempio, passaggio da nevirapina a efavirenz o da atazanavir a darunavir) entro 12 settimane prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del passaggio da qualsiasi altro NRTI ad abacavir. Non sono consentite altre modifiche all'ART nelle 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio.

2.15 Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti dei farmaci in studio o alla loro formulazione.

2.16 Consumo medio giornaliero di tre o più bevande alcoliche per 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o intenzione di consumare una media di due o più bevande alcoliche al giorno durante lo studio.

NOTA: Una bevanda contenente alcol è definita come 12 once di birra, 4 once di vino o 1 oncia di alcolici.

2.17 Uso attivo di droghe o alcol o dipendenza che, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.

2.18 Modifiche nei farmaci ipolipemizzanti o antipertensivi entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio o necessità prevista di modificare questi farmaci durante lo studio.

NOTA: I farmaci ipolipemizzanti includono: statine, fibrati, niacina (dose ≥250 mg al giorno) e olio di pesce/acidi grassi omega 3 (dose >1000 mg di oli marini al giorno).

2.19 Vaccinazione (ad esempio, influenza, polisaccaride pneumococcico) entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.

2.20 Prevista necessità di ricevere la vaccinazione (ad es. influenza, polisaccaride pneumococcico) entro 1 settimana prima della settimana 4, 12, 24 o 36 visite dello studio.

2.21 Eccesso di fluidi extracompartimentali inclusi ascite, liquido pericardico e versamenti pleurici che, a parere dei ricercatori dello studio, comporterebbe difficoltà nel monitoraggio della dose di MTX.

2.22 Uso di farmaci che alterano il metabolismo dell'acido folico come trimetoprim/sulfametossazolo o riducono l'escrezione tubulare come il probenecid entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.

2.23 Insufficienza cardiaca congestizia di classe IV della New York Heart Association.

2.24 Diabete mellito con HbA1C >8,0% negli ultimi 90 giorni prima dell'ingresso nello studio.

2.25 Pazienti che riferiscono una significativa esposizione alle radiazioni nel corso dell'anno prima della randomizzazione. L'esposizione significativa è definita come:

i) Più di 2 PCI entro 12 mesi dalla randomizzazione ii) Più di 2 studi di perfusione miocardica negli ultimi 12 mesi iii) Più di 2 angiografie TC negli ultimi 12 mesi iv) Qualsiasi soggetto con anamnesi di radioterapia.

2.26 Uso giornaliero corrente di insulina.