Estudio complementario de imágenes PET/CT para ACTG A5314 (PET/CTMTX)

1. Criterios de inclusión:

1.1 Infección por VIH-1, documentada por cualquier prueba rápida de VIH autorizada o kit de prueba de inmunoensayo de quimioluminiscencia o enzima del VIH (E/CIA) en cualquier momento antes del ingreso al estudio y confirmada por un Western blot autorizado o una segunda prueba de anticuerpos por un método que no sea el VIH rápido inicial y/o E/CIA, o por el antígeno del VIH-1, la carga viral del ARN del VIH-1 en plasma.

NOTA: El término "con licencia" se refiere a un kit aprobado por la FDA de EE. UU., que se requiere para todos los estudios de IND.

Las pautas de la OMS (Organización Mundial de la Salud) y los CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades) exigen que la confirmación del resultado de la prueba inicial debe usar una prueba diferente a la utilizada para la evaluación inicial. Una prueba rápida inicial reactiva debe confirmarse mediante otro tipo de ensayo rápido o un E/CIA que se base en una preparación de antígeno diferente y/o un principio de prueba diferente (por ejemplo, indirecto versus competitivo), o un Western blot o una prueba de VIH en plasma -1 carga viral de ARN.

1.2 Actualmente en TARV continuo durante ≥24 semanas antes del ingreso al estudio. Esto se define como una terapia activa continua durante el período de 24 semanas anterior al ingreso al estudio sin interrupción del tratamiento por más de 7 días consecutivos y una duración total sin tratamiento de no más de 14 días en los 90 días anteriores al ingreso al estudio.

1.3 Recuento de células T CD4+ ≥400 células/mm3 obtenido dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio por cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación de Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente.

1.4 Nivel de ARN del VIH-1 por debajo del límite de cuantificación utilizando un ensayo aprobado por la FDA durante al menos 24 semanas antes del ingreso al estudio y confirmado dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio. El ensayo utilizado para la elegibilidad puede ser realizado por cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación CLIA o su equivalente.

NOTA: Se permiten determinaciones únicas que estén entre el límite de cuantificación del ensayo y 200 copias/mL, siempre que las determinaciones anteriores y posteriores estén por debajo del nivel de cuantificación.

1.5 Los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio por cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación CLIA o su equivalente;

• Glucosa en ayunas <180 mg/dL
• ALT [transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)] <2 veces el límite superior normal (LSN)
• AST [transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)] <2 x LSN
• Depuración de creatinina estimada (CrCl) ≥50 ml/min según Cockcroft-Gault (consulte la sección 6.3.5 para obtener instrucciones sobre CrCl) NOTA: los candidatos que toman TDF como parte de su régimen de TAR deben tener un CrCl estimado ≥60 ml/min.
• Glóbulos blancos (WBC) >3000/mm3
• Hemoglobina >12,0 g/dL
• Plaquetas >150.000/mm3

1.6 Sujetos de sexo femenino que son posmenopáusicos (es decir, sin capacidad de procrear), definidos como que tienen:

1. Documentación médica adecuada de histerectomía previa y/o ovariectomía bilateral completa (es decir, extirpación quirúrgica de los ovarios, que resultó en una "menopausia quirúrgica" y que ocurrió a la edad en que se realizó el procedimiento), O

2. Cese permanente de la menstruación anterior como resultado de una insuficiencia ovárica con documentación de deficiencia hormonal por parte de un proveedor de atención médica certificado (es decir, "menopausia espontánea"). La deficiencia hormonal debe documentarse adecuadamente en el caso de sospecha de menopausia espontánea de la siguiente manera:

   1. Si tiene más de 54 años y no ha tenido menstruaciones normales durante al menos 24 meses consecutivos: nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) elevado dentro del rango posmenopáusico según el rango de referencia del laboratorio donde se realizó el ensayo hormonal;
   2. Si la edad es ≤ 54 años y con ausencia de menstruación normal durante al menos 24 meses consecutivos: resultado negativo en suero u orina (β-HCG) realizado dentro de las 48 horas anteriores al ingreso al estudio con nivel de FSH en suero elevado al mismo tiempo en el rango posmenopáusico, depresión nivel de estradiol (E2) en el rango posmenopáusico y nivel de progesterona sérica ausente, según los rangos de referencia del laboratorio donde se realizan los ensayos hormonales.

1.7 Los sujetos masculinos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (es decir, intento activo de fecundar, donación de esperma). Si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el sujeto masculino debe aceptar el uso de DOS formas confiables de anticonceptivos simultáneamente durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la terapia.

Al menos DOS de los siguientes anticonceptivos DEBEN ser usados ​​apropiadamente por sujetos masculinos y sus parejas femeninas:

• Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Ligadura de trompas
• Anticonceptivo a base de hormonas

NOTAS: La actividad sexual que podría conducir a un embarazo no se aplica a la actividad sexual con una pareja infértil.

La documentación aceptable para el uso de dos métodos anticonceptivos es el informe del sujeto masculino sobre el uso de una segunda forma de anticonceptivo por parte de su pareja femenina.

1.8 Los sujetos que no tienen potencial reproductivo (definidos como mujeres posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos u hombres que tienen una vasectomía documentada) son elegibles para el estudio sin necesidad de usar anticonceptivos. Para verificar la falta de potencial reproductivo, la documentación escrita o la comunicación verbal por parte del médico o el personal del médico de uno de los siguientes debe estar en los documentos de origen:

• Informe/carta del médico.
• Informe operativo u otra documentación fuente en el registro del paciente.
• Resumen de alta.
• La medición de la hormona estimulante del folículo (FSH) se elevó al rango de la menopausia según lo establecido por el laboratorio de informes.

NOTAS: Cualquier declaración de esterilidad o infertilidad autoinformada (o la de una pareja) debe ingresarse en el documento fuente.

A las mujeres que informen ser posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos pero que no tengan documentación del estado posmenopáusico de un médico se les realizarán las evaluaciones hormonales antes del ingreso al estudio.

1.9 Riesgo cardiovascular moderado o alto definido como:

A) CVD documentado según lo evaluado al cumplir al menos 1 de los 3 criterios a continuación:

1. Arteriopatía coronaria (EAC): infarto de miocardio previo debido a aterosclerosis, cirugía de injerto de revascularización coronaria, intervención coronaria percutánea o arteriopatía coronaria angiográfica con estenosis del diámetro luminal de al menos una arteria coronaria de al menos el 50 %.
2. Enfermedad cerebrovascular: ictus isquémico previo de origen carotídeo, endarterectomía carotídea o colocación de stent, o estenosis carotídea angiográfica de al menos el 50%.
3. Enfermedad arterial periférica: procedimiento de revascularización percutánea o quirúrgica arterial de la extremidad inferior anterior, o estenosis arterial de la extremidad inferior angiográfica de al menos el 50%.

O

B) Diabetes mellitus tipo II controlada (HbA1C ≤8,0 % en los últimos 90 días antes del ingreso al estudio, independientemente del uso de medicamentos)

O

C) Cualquiera de los siguientes factores de riesgo de ECV a continuación:

1. Tabaquismo actual: informe del sujeto de haber fumado al menos medio paquete de cigarrillos al día, en promedio, en el último mes.
2. Hipertensión (HTA): dos lecturas consecutivas de PA con presión sistólica >140 mmHg o diastólica >90 mmHg; o en medicamentos antihipertensivos.
3. Dislipidemia: definida como no-HDL-C >160 mg/dL, independientemente del uso de medicación.
4. PCRhs ≥2mg/L

1.10 Hombres y mujeres de edad ≥40 años.

1.11 Capacidad y voluntad del sujeto para dar su consentimiento informado.

1.12 Para los sujetos que toman tenofovir (TFV) como parte de su régimen de TAR, voluntad de considerar participar en el componente farmacocinético del estudio.

NOTA: La participación en el componente PK es opcional pero se recomienda enfáticamente.

1.13 Finalización de la evaluación previa a la entrada de fiebre aftosa.

NOTA: Se debe realizar al menos una FMD en el sitio y confirmarse como aceptable por el laboratorio central del Programa de investigación de imágenes de aterosclerosis de la Universidad de Wisconsin (UW AIRP) antes de ingresar al estudio.

1.14 Criterios de inclusión adicionales para el subestudio de imágenes:

Para ser elegible para el subestudio de imágenes PET/CT, el sujeto debe:

A) Ser un participante en el estudio de padres B) Todavía no haber recibido el fármaco del estudio C) Poder someterse a estudios por imágenes antes de la aleatorización

2. Criterios de exclusión:

2.1 Enfermedad aguda o grave que requiera tratamiento sistémico u hospitalización dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio.

NOTA: El tratamiento debe haber terminado al menos 60 días antes del ingreso al estudio para ser elegible.

2.2 Documentación de cualquier condición indicadora de SIDA de categoría C de los CDC [78] o candidiasis orofaríngea (aftas) dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio.

2.3 Recibir terapia antibiótica dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.

2.4 Infección de TB latente (definida como un PPD positivo ≥5 mm, prueba de liberación de interferón-gamma positiva o prueba de punto T positiva en cualquier momento en el pasado) o evidencia de TB latente en la radiografía de tórax de detección que no ha sido completamente tratado o fue tratado en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio.

2.5 Enfermedad de TB que requiere tratamiento dentro de las 48 semanas anteriores al ingreso al estudio.

2.6 Infección fúngica potencialmente mortal que requiere tratamiento, en opinión del investigador del sitio, dentro de las 48 semanas anteriores al ingreso al estudio.

2.7 Infección viral por herpes zoster que requiere tratamiento dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio.

2.8 Antecedentes o actual infección activa por hepatitis B definida como prueba de antígeno de superficie de hepatitis B positiva o ADN del VHB positivo en sujetos con positividad aislada de HBcAb, definida como HBsAg negativo, HBsAb negativo y HBcAb positivo dentro de las 24 semanas anteriores al ingreso al estudio.

NOTA: Los sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B pero que son negativos para el ADN del VHB están permitidos en el estudio.

2.9 Infección por hepatitis C crónica definida como un anticuerpo de hepatitis C positivo y ARN de hepatitis C positivo en cualquier momento antes del ingreso al estudio.

NOTA: Los sujetos que son positivos para anticuerpos contra la hepatitis C pero que son negativos para el ARN del VHC están permitidos en el estudio.

2.10 Síndrome de mielodisplasia previamente diagnosticado.

2.11 Enfermedad linfoproliferativa tratada ≤5 años antes del ingreso al estudio.

2.12 Enfermedad pulmonar clínicamente significativa en la radiografía de tórax de detección que, en opinión del investigador del sitio, coloca al sujeto en mayor riesgo de toxicidad pulmonar (p. ej., antecedentes de fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad linfoproliferativa pulmonar).

2.13 Uso de inmunomoduladores (p. ej., interleucinas, interferones, ciclosporina), vacuna contra el VIH, quimioterapia citotóxica sistémica o terapia en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.

2.14 Cambio en el régimen de TAR en las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio o modificación prevista del TAR durante el estudio.

NOTA: Se permiten modificaciones de las dosis de TAR durante las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio. Además, se permite el cambio de formulación (p. ej., de formulación estándar a combinación de dosis fija) dentro de las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio. Se permite una sustitución de un solo fármaco dentro de la clase (p. ej., cambio de nevirapina a efavirenz o de atazanavir a darunavir) dentro de las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de un cambio de cualquier otro NRTI a abacavir. No se permiten otros cambios en el TAR en las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio.

2.15 Alergia/sensibilidad conocida o cualquier hipersensibilidad a los componentes de los medicamentos del estudio o su formulación.

2.16 Consumo diario promedio de tres o más bebidas alcohólicas durante las 4 semanas previas al ingreso al estudio o intención de consumir un promedio de dos o más bebidas alcohólicas al día durante el estudio.

NOTA: Una bebida que contiene alcohol se define como 12 onzas de cerveza, 4 onzas de vino o 1 onza de licor.

2.17 Uso activo o dependencia de drogas o alcohol que, en opinión del investigador del sitio, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.

2.18 Cambios en la medicación hipolipemiante o antihipertensiva dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio o necesidad esperada de modificar estos medicamentos durante el estudio.

NOTA: Los medicamentos hipolipemiantes incluyen: estatinas, fibratos, niacina (dosis ≥250 mg al día) y aceite de pescado/ácidos grasos omega 3 (dosis >1000 mg de aceites marinos al día).

2.19 Vacunación (p. ej., influenza, polisacárido neumocócico) dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.

2.20 Necesidad anticipada de recibir la vacuna (p. ej., influenza, polisacárido neumocócico) dentro de la semana anterior a las visitas del estudio de la semana 4, 12, 24 o 36.

2.21 Exceso de líquidos extracompartimentales, incluidos ascitis, líquido pericárdico y derrames pleurales que, en opinión de los investigadores del estudio, dificultarían el control de la dosis de MTX.

2.22 Uso de medicamentos que alteran el metabolismo del ácido fólico, como trimetoprim/sulfametoxazol, o reducen la excreción tubular, como probenecid, dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.

2.23 Insuficiencia cardíaca congestiva de clase IV de la New York Heart Association.

2.24 Diabetes mellitus con HbA1C >8,0 % en los últimos 90 días antes del ingreso al estudio.

2.25 Pacientes que reportan cualquier exposición significativa a la radiación en el transcurso del año anterior a la aleatorización. La exposición significativa se define como:

i) Más de 2 PCI en los 12 meses posteriores a la aleatorización ii) Más de 2 estudios de perfusión miocárdica en los últimos 12 meses iii) Más de 2 angiografías por TC en los últimos 12 meses iv) Cualquier sujeto con antecedentes de radioterapia.

2.26 Consumo diario actual de insulina.