Zkrácení léčby pokrokem nových léků (STAND)
Otevřená, částečně randomizovaná studie fáze 3 k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti kombinace moxifloxacinu plus PA-824 plus pyrazinamidu po 4 a 6 měsících léčby u dospělých pacientů s plicní tuberkulózou s pozitivním výtěrem a po 6 měsících Měsíce léčby u dospělých pacientů s multirezistentní plicní tuberkulózou pozitivní na stěr.
Účelem této studie je zhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost kombinace léčby moxifloxacinem, PA-824 a pyrazinamidem s různými dávkami a délkou léčby od 4 do 6 měsíců u subjektů s lékově citlivou (DS) plicní TBC ve srovnání ke standardní léčbě HRZE.
Tato studie také posoudí účinnost, bezpečnost a snášenlivost kombinace léčby moxifloxacinem, PA-824 a pyrazinamidem po 6 měsících léčby u pacientů s plicní TBC rezistentní vůči více lékům (MDR) ve srovnání s kombinací moxifloxacinu, PA- 824 a léčby pyrazinamidem u subjektů s DS-TB.
Přehled studie
Postavení
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Manila, Filipíny, 1104
- Lung Center of Philippines
-
-
Manila
-
Ermita, Manila, Filipíny, 1000
- Philippine General Hospital
-
Pio del Pilar, Manila, Filipíny, 1230
- Vincent Balang
-
-
-
-
-
Tbilisi, Gruzie, 0101
- National Center for Tuberculosis and Lung Diseases
-
-
-
-
-
Brits, Jižní Afrika, 0250
- Madibeng Centre for Research (MCR)
-
Durban, Jižní Afrika, 4001
- THINK: Tuberculosis & HIV Investigative Network of Kwazulu Natal
-
Klerksdorp, Jižní Afrika
- The Aurum Institute
-
Rustenburg, Jižní Afrika
- The Aurum Institute: Rustenberg
-
-
Cape Town
-
Bellville, Cape Town, Jižní Afrika, 7531
- TASK
-
Mowbray, Cape Town, Jižní Afrika, 7700
- University of Cape Town Lung Institute
-
-
Gauteng
-
Pretoria, Gauteng, Jižní Afrika
- Setshaba Research Centre
-
Tembisa, Gauteng, Jižní Afrika, 1632
- The Aurum Institute: Tembisa Hospital Cnr
-
-
Johannesburg
-
Westdene, Johannesburg, Jižní Afrika
- CHRU Themba Lethu Clinic
-
-
KwaZulu-Natal
-
Durban, KwaZulu-Natal, Jižní Afrika, 4001
- Durban International Clinical Trials Unit (DbnlCTU)
-
-
North West Province
-
Klerksdorp, North West Province, Jižní Afrika, 2571
- Klerksdorp Tshepong Hospital
-
-
Pretoria
-
Mamelodi East, Pretoria, Jižní Afrika
- Synexus SA
-
-
-
-
-
Nairobi, Keňa
- Centre for Respiratory Disease Research (CRDR) Keny Medical Research Institute (KEMRI)
-
Nairobi, Keňa
- Centre for Respiratory Disease Research (CRDR) Kenya Medical Research Institute (KEMRI)
-
-
-
-
-
Kuala Lumpur, Malajsie, 53000
- Institute of Respiratory Medicine (IPR)
-
-
Kuala Lumpur
-
Cheras, Kuala Lumpur, Malajsie
- Pusat Perubatan Universiti Kebangsaan
-
-
Selangor
-
Batu Caves, Selangor, Malajsie
- Universiti Teknologi Mara
-
-
-
-
-
Dar es Salaam, Tanzanie
- Ifakara Health Institute (IHI)
-
Mbeya, Tanzanie
- NIMR - Mbeya Medical Research Programme (MMRP)
-
Mwanza, Tanzanie
- Kilimanjaro National Institute for Medical Research
-
-
-
-
-
Kampala, Uganda
- Uganda CWRU Research Collaboration
-
-
-
-
-
Lusaka, Zambie
- Centre for Infectious Disease Research in Zambia (CIDRZ)
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Podepsaný písemný souhlas nebo svědecký ústní souhlas v případě negramotnosti před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se soudem.
- Muž nebo žena ve věku 18 let a více.
- Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) ≥ 30 kg.
- Sputum pozitivní na tuberkulózní bacily (nejméně 1+ na stupnici Mezinárodní unie proti tuberkulóze a plicním nemocem (IUATLD) a Světové zdravotnické organizace (WHO) na mikroskopii stěru ve zkušební laboratoři.
Subjekty léčebných ramen tuberkulózy citlivé na léky by měly být:
- citlivý na rifampicin rychlým testem na bázi sputa (může být citlivý nebo rezistentní na isoniazid) A
- buď nově diagnostikovanou na TBC, nebo mají v anamnéze pacienta, že nebyl léčen po dobu nejméně 3 let po vyléčení předchozí epizody TBC. Pokud jsou zařazeni do studie z důvodu citlivosti na rifampicin pomocí rychlého testu založeného na sputu, ale po obdržení testu rezistence na rifampicin pomocí nepřímého testu citlivosti v kapalné kultuře to ukazuje, že jsou rezistentní na rifampicin, budou:
- Vyloučeno jako pozdní vyloučení;
- Případně vyměněno podle rozhodnutí sponzora.
- Subjekty v rameni s léčbou MDR-TB by měly být rezistentní na rifampicin pomocí rychlého testu založeného na sputu (může být citlivá nebo rezistentní na isoniazid).
- Rentgen hrudníku, který je podle názoru zkoušejícího kompatibilní s plicní TBC.
- Být neplodný nebo používat účinné metody antikoncepce, jak je definováno níže:
Neplodný potenciál:
- Subjekt - není heterosexuálně aktivní nebo nevykonává sexuální abstinenci; nebo
- Ženský subjekt nebo mužský subjekt ženský sexuální partner - bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace a/nebo hysterektomie nebo byl postmenopauzální s anamnézou žádné menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců; nebo
- Mužský subjekt nebo ženské subjekty mužský sexuální partner - vasektomii nebo měl bilaterální orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem;
Účinné metody antikoncepce:
- Metoda s dvojitou bariérou, která může zahrnovat mužský kondom, membránu, cervikální čepici nebo ženský kondom; nebo
- Žena: Bariérová metoda kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem pro pacientku.
- Sexuální partnerka mužských subjektů: Metoda dvojité bariéry nebo hormonální antikoncepce nebo nitroděložní tělísko pro partnerku.
a jsou ochotni pokračovat v praktikování antikoncepčních metod a neplánují otěhotnět během léčby a po dobu 12 týdnů (muži) nebo 1 týdne (ženy) po poslední dávce zkušebního léku nebo vysazení zkušebního léku v případě předčasného přerušení.
(Poznámka: Samotná hormonální antikoncepce nemusí být při užívání IMP spolehlivá; proto
Kritéria vyloučení:
- Jakýkoli stav nesouvisející s TBC (včetně myasthenia gravis), kdy by účast ve studii podle posouzení zkoušejícího mohla ohrozit pohodu subjektu nebo zabránit, omezit nebo zmást hodnocení specifikovaná v protokolu.
- Být nebo se chystáte léčit na malárii.
- Je kriticky nemocný a podle úsudku zkoušejícího má diagnózu, která pravděpodobně skončí smrtí během studie nebo období sledování.
- TBC meningitida nebo jiné formy mimoplicní tuberkulózy s vysokým rizikem špatného výsledku nebo pravděpodobně vyžadující delší průběh terapie (jako je TBC kostí nebo kloubů), jak posoudil zkoušející.
- Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kteroukoli z hodnocených IMP nebo příbuzných látek, včetně známé alergie na jakékoli fluorochinolonové antibiotikum, anamnéza tendinopatie spojené s chinolony nebo podezření na přecitlivělost na jakákoli rifampicinová antibiotika.
Pro subjekty infikované HIV některý z následujících:
- počet CD4+ <100 buněk/ul;
- Karnofského skóre <60 %;
- Během posledních 90 dnů obdrželi intravenózní antimykotikum;
- Onemocnění HIV klinického stadia 4 WHO.
Odolné vůči fluorochinolonům (rychlé molekulární screeningové testy založené na sputu). Pokud jsou zařazeni do studie z důvodu citlivosti na fluorochinolony pomocí rychlého testu na bázi sputa, ale po obdržení testu rezistence na fluorochinolony pomocí nepřímého testu citlivosti v kapalné kultuře to ukazuje, že jsou rezistentní na fluorochinolony, budou:
- Vyloučeno jako pozdní vyloučení;
- Případně vyměněno podle rozhodnutí sponzora.
Odolný vůči pyrazinamidu (rychlé molekulární screeningové testy založené na sputu).
Subjekty s léčebnými rameny TBC citlivé na léky mohou být zařazeny před obdržením výsledků rychlého screeningu molekulární rezistence na pyrazinamid na bázi sputa. Po obdržení výsledku, pokud jsou odolné, budou:
- Vyloučeno jako pozdní vyloučení;
- Případně vyměněno podle rozhodnutí sponzora. Subjekty v rameni s léčbou MDR-TB nesmí být zařazeny dříve, než obdrží výsledek rychlého screeningu molekulární rezistence na pyrazinamid na bázi sputa, který ukazuje, že jsou citliví na pyrazinamid.
- Účast v jiných klinických studiích s hodnocenými látkami během 8 týdnů před zahájením studie nebo v současné době zařazena do hodnotící studie.
Subjekty s některou z následujících při screeningu (na základě měření a odečítání provedeného centrálním elektrokardiogramem (EKG), kde je to vhodné):
- Srdeční arytmie vyžadující léky;
- Prodloužení intervalu QT/QTc s QTcF (korekce Fridericia) >450 ms;
- Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de Pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu);
- Jakákoli klinicky významná abnormalita EKG, podle názoru zkoušejícího.
Nestabilní diabetes mellitus, který si vyžádal hospitalizaci pro hyper- nebo hypoglykémii během posledního roku před zahájením screeningu.
Specifická léčba
- Předchozí léčba PA-824 v rámci klinické studie.
Pro ramena s léčbou DS-TB: Předchozí léčba tuberkulózy během 3 let před Dnem (-9 až -1) (screening). Subjekty, které dříve dostávaly isoniazid profylakticky, mohou být zařazeny do studie, pokud tato léčba byla/byla přerušena alespoň 7 dní před randomizací do této studie.
Pro subjekty s MDR-TB: Předchozí léčba MDR-TB, ačkoli mohla být v léčebném režimu s MDR-TB po dobu ne delší než 7 dní na začátku screeningu.
Předchozí léčba TBC zahrnuje, ale není omezena na gatifloxacin, amikacin, cykloserin, rifabutin, kanamycin, kyselinu para-aminosalicylovou, rifapentin, thioacetazon, kapreomycin, chinolony, thioamidy a metronidazol.
- Jakákoli onemocnění nebo stavy, při kterých je použití standardních léků na TBC nebo jakékoli jejich složky kontraindikováno, včetně, ale bez omezení, alergie na jakýkoli lék na TBC, jejich složku nebo na IMP.
- Užívání jakéhokoli léku během 30 dnů před randomizací, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (včetně, ale bez omezení na ně, amiodaronu, amitriptylinu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, klarithromycinu, disopyramid dofetilidu, domperidonu, droperidolu, erythromycinu, halofperidinu ibutilid, levomethadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, prokainamid, chinakrin, chinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
- Použití systémových glukokortikoidů do jednoho roku od zahájení screeningu (inhalační nebo intranazální glukokortikoidy jsou povoleny).
Subjekty, které nedávno začaly nebo se očekává, že budou muset zahájit antiretrovirovou terapii (ART) do 1 měsíce po randomizaci. Mohou být zahrnuti jedinci, kteří byli na ART déle než 30 dní před začátkem screeningu, nebo u kterých se očekává, že začnou ART dříve než 30 dní po randomizaci.
Laboratorní abnormality
Subjekty s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID) (listopad 2007), kde je to vhodné:
- kreatinin stupeň 2 nebo vyšší (>1,5násobek horní hranice normy [ULN]);
- hladina clearance kreatininu (CrCl) nižší než 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce;
- hemoglobin stupeň 4 (<6,5 g/dl);
- krevní destičky stupně 3 nebo vyšší (méně než 50x109 buněk/l/ 50 000/mm3);
- hladina draslíku v séru je nižší než spodní hranice normy pro laboratoř. To lze jednou opakovat;
- aspartátaminotransferáza (AST) stupeň 3 nebo vyšší (≥3,0 x ULN);
- alaninaminotransferáza (ALT) stupeň 3 nebo vyšší (≥3,0 x ULN);
alkalická fosfatáza (ALP):
- stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen;
- stupeň 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) musí být projednán a schválen sponzorem Medical Monitor;
celkový bilirubin:
- 2,0 x ULN, když jsou ostatní jaterní funkce v normálním rozmezí
- 1,50 x ULN, je-li doprovázeno jakýmkoli zvýšením jiných jaterních funkčních testů Subjekty s celkovým bilirubinem > 1,25 x ULN a doprovázené jakýmkoliv zvýšením jiných jaterních funkčních testů musí být před zařazením projednány s lékařským monitorem sponzora.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: MDR-TB
moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + pyrazinamid 1500 mg po dobu 26 týdnů.
|
Ústní
Ostatní jména:
Ústní
Ústní
|
|
Aktivní komparátor: DS-TB (HRZE), HR
26 po sobě jdoucích týdnů pouze pro subjekty s DS-TB, a to následovně: HRZE (kombinace Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol) Týdny 1-8 s denní dávkou podle hmotnosti subjektu HR (kombinované tablety Rifampicin plus isoniazid) 9. - 26. týden s denní dávkou podle hmotnosti subjektu Denní dávka na hmotnost subjektů: 30-39 kg: 2 tablety; 40-54 kg: 3 tablety; 55 - 70 kg: 4 tablety; 71 kg a více: 5 tablet. |
Ústní
Ostatní jména:
Ústní
|
|
Experimentální: DS-TB PA-824 200 mg 26 týdnů
moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + pyrazinamid 1500 mg perorálně jednou denně po dobu 26 týdnů
|
Ústní
Ostatní jména:
Ústní
Ústní
|
|
Experimentální: DS-TB PA-824 200 mg 17 týdnů
moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + pyrazinamid 1500 mg perorálně jednou denně po dobu 17 týdnů
|
Ústní
Ostatní jména:
Ústní
Ústní
|
|
Experimentální: DS-TB PA-824 100 mg 17 týdnů
moxifloxacin 400 mg + PA-824 100 mg + pyrazinamid 1500 mg perorálně jednou denně po dobu 17 týdnů
|
Ústní
Ostatní jména:
Ústní
Ústní
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt kombinovaného bakteriologického selhání nebo relapsu nebo klinického selhání ve 12. měsíci od zahájení terapie (1. den) (upravený léčebný záměr [MITT] populace)
Časové okno: Od 1. dne do 12. měsíce.
|
Pacienti byli klasifikováni jako příznivý, nepříznivý nebo nehodnotitelný po 12 měsících od zahájení terapie. Příznivým stavem byl negativní kultivační stav po 12 měsících od zahájení terapie u pacientů, kteří ještě nebyli klasifikováni jako s nepříznivým výsledkem a po jejichž posledním pozitivním výsledku kultivace následovaly alespoň 2 negativní výsledky kultivace. Pacienti s nepříznivým stavem nedosáhli/neudrželi kultivační negativní stav nebo dříve měli kultivační negativní stav, kteří po ukončení léčby (EOT), měli 2 pozitivní kultivace nebo měli pozitivní kultivaci, po níž nenásledovaly 2 negativní kultury, nebo umírali na následky z jakékoli příčiny během léčby (kromě náhodné příčiny, která nezahrnuje sebevraždu), nebo zemřeli na příčiny související s TBC během sledování, nebo vyžadovali prodloužení, opětovné zahájení nebo změnu léčby s výjimkou reinfekce/těhotenství, nebo nedokončili adekvátní léčbu, což nebylo možné posoudit po 12 měsících nebo ztracené kvůli sledování/staženo před EOT. |
Od 1. dne do 12. měsíce.
|
|
Výskyt kombinovaného bakteriologického selhání nebo relapsu nebo klinického selhání ve 12. měsíci od zahájení léčby (1. den) (podle protokolu [PP] populace)
Časové okno: Od 1. dne do 12. měsíce.
|
Pacienti byli klasifikováni jako příznivý, nepříznivý nebo nehodnotitelný po 12 měsících od zahájení terapie. Příznivým stavem byl negativní kultivační stav po 12 měsících od zahájení terapie u pacientů, kteří ještě nebyli klasifikováni jako s nepříznivým výsledkem a po jejichž posledním pozitivním výsledku kultivace následovaly alespoň 2 negativní výsledky kultivace. Pacienti s nepříznivým stavem nedosáhli/neudrželi kultivační negativní stav nebo dříve měli kultivační negativní stav, kteří po EOT měli 2 pozitivní kultivace nebo měli pozitivní kultivaci, po níž nenásledovaly 2 negativní kultivace, nebo zemřeli z jakékoli příčiny během léčby (s výjimkou náhodná příčina nezahrnující sebevraždu), nebo umírali na příčiny související s TBC během sledování nebo vyžadovali restart nebo změnu léčby z důvodu nepříznivého výsledku s bakteriologickým potvrzením nebo bez něj, tj. z bakteriologických, radiografických nebo klinických důvodů. |
Od 1. dne do 12. měsíce.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Stephen H Gillespie, MD, University of St Andrews
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Infekce
- Infekce dýchacích cest
- Nemoci dýchacích cest
- Onemocnění imunitního systému
- Plicní onemocnění
- Bakteriální infekce
- Bakteriální infekce a mykózy
- Gram-pozitivní bakteriální infekce
- Infekce Actinomycetales
- Infekce Mycobacterium
- Přecitlivělost
- Tuberkulóza
- Tuberkulóza, plicní
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory syntézy nukleových kyselin
- Inhibitory enzymů
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Inhibitory topoizomerázy II
- Inhibitory topoizomerázy
- Hypolipidemická činidla
- Látky regulující lipidy
- Antibakteriální látky
- Leprostatická činidla
- Induktory enzymu cytochromu P-450
- Cytochrom P-450 Induktory CYP3A
- Antituberkulární látky
- Antibiotika, antituberkulo
- Cytochrom P-450 Induktory CYP2B6
- Cytochrom P-450 Induktory CYP2C8
- Cytochrom P-450 Induktory CYP2C19
- Cytochrom P-450 Induktory CYP2C9
- Inhibitory syntézy mastných kyselin
- Moxifloxacin
- Rifampin
- Isoniazid
- Pyrazinamid
- Ethambutol
Další identifikační čísla studie
- NC-006-(M-PA-Z)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .